资源描述：
《芦氟沙星—医学课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、1第六章（教材第十章）芦氟沙星的生产工艺原理化学制药工艺学2第六章芦氟沙星的生产工艺原理第一节概述第二节合成路线及其选择第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程第四节芦氟沙星的生产工艺原理及其过程第五节进一步提高芦氟沙星的产品质量化学制药工艺学3第一节概述芦氟沙星(Rufloxacin)化学名：9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸化学制药工艺学4物性：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；熔点为300℃~301℃；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。芦氟
2、沙星的抗菌作用机制：与其它氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合成受阻而起杀菌作用。芦氟沙星适用症：肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。常见的不良反应：有胃肠道反应，如消化不良、恶心等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应机敏性。化学制药工艺学5喹诺酮类药物的发展：第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸(10-3)和吡咯米酸(10-4)，它们仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几
3、乎无活性。此类药物的特点为与其它抗生素之间无交叉耐药作用。萘啶酸吡咯米酸化学制药工艺学6第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星和吡哌酸，此类药物只对革兰氏阳性菌有作用西诺沙星吡哌酸化学制药工艺学7第三代喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱更广，不仅对革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出较强的活性。诺氟沙星环丙沙星氟罗沙星氧氟沙星化学制药工艺学8第二节合成路线及其选择剖析芦氟沙星化学结构，喹诺酮酸环10-位上的4-甲基-哌嗪基是C-N键连接，可于成环后引入其合成两个途径:途径之一:先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，再引入哌嗪基;途径之一
4、:先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环。C-N键化学制药工艺学9先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环然后引入哌嗪基的合成路线喹诺酮酸的化学结构，用类型反应法合成。10-位的4-甲基-1-哌嗪基，先合成喹诺酮酸环上具有氯原子或氟原子的化合物后，再置换氯原子或氟原子而引入哌嗪环。∴卤代苯并噻嗪(10-17)或(10-18)以及9-氟-10-卤代-7-氧代2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸(10-19)或(10-20)是合成芦氟沙星的关键中间体卤代苯并噻嗪化学制药工艺学10途径一：先合成苯并噻嗪环，再环合成喹
5、诺酮酸环，然后引入哌嗪基。(一)卤代苯并噻嗪的合成:1.以3-氯-4-氟苯胺为原料副反应：化学制药工艺学11相比于其他工艺流程，此工艺原料易得，反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。2.以2,3,4-三氯硝基苯为原料化学制药工艺学12化学制药工艺学133.以2,3,4-三氟硝基苯为原料此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。化学制药工艺学14(二)芦氟沙星的合成化学制药工艺学15∵噻嗪环上S原子的电荷比较丰富使10位碳原子的正电性降低，则取代反应主要
6、发生在9位。∴在甲哌化前用四醋酸铅将硫原子氧化成亚砜使硫原子上的电荷偏向氧原子，通过共扼效应增加10位碳原子的正电性，因而活化了10位的卤原子，有利于N-甲基哌嗪上氮原子对碳原子的亲核进攻，而抑制了对9位碳原子的亲核进攻。但这样处理的收率不高，而且甲哌化反应后用三氯化磷(PCl3)脱氧不彻底，终产物中约含1%-2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需反复处理甚至用柱层析才能提纯。此工艺的总收率约21.9%。化学制药工艺学16结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料的一条简便合成路线:在甲哌化前，以HBF4作配合剂，与三环酯形成有机配
7、合物，使7位上氧原子的p电子跃迁到硼的空轨道上，然后通过共轭效应，活化了10位上的氟原子。使有利于N-甲基哌嗪上的氮原子对10位碳原子上的亲核进攻，而抑制对9位碳原子上的亲核进攻。化学制药工艺学17机理化学制药工艺学18途径二：先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线化学制药工艺学19本过程由于起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，反应步骤较长，收率较低，不适合工业化生产。化学制药工艺学20第三节主要原辅材料的生产工艺原理及其过程一、2,3,4-三氟硝基苯的制备以2,6-二氯苯胺为原料，经Schiemann反应制得2,6-二氯氟苯，再经硝化、氟化反
8、应制得2,3,4-三氟硝基苯。1.2,6-二氯氟苯的制备化学制药工艺学21反应条件及影响因素∵重氮盐不稳定，温度稍高即发生分解，∴应严格
