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1、文拉法辛的药理学与临床应用中国新药与临床杂志2000年第5期第19卷综述作者：逢晓云贡沁燕单位：上海医科大学基础医学院药理教研室，上海200032关键词：文拉法辛；抗抑郁药；药物动力学；临床药•理学［摘要］文拉法辛(venlafaxine)是一，种新型抗抑郁药，能显著抑制5・HT和NE在神经突触部位的重摄取，微弱抑制DA的重摄取。它与M胆碱受体，组胺H1受体，肾上腺索al,a2,B受体儿乎无亲和力。动物实验和临床研究表明，文拉法辛能影响精神及行为，有效改善抑郁病人的症状。与三环类抗抑郁药比较起效快，不良反
2、应少。本文综述了其药物动力学、药理作用、临床疗效和不良反应等。［中图分类号］R971.43；R969［文献标识码］A［文章编号］1007・7669(2000)05-0342-03文拉法辛(venlafaxine)是一种新型抗抑郁药。不同于三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI),具有独特的化学结构和神经药理作川。结构式：(±)1-［2-(二甲胺基)亠件甲氧苯基)乙基］环己醇，见图1。具R,S2种构型，各占50%。药物动力学口服吸收快,健康志愿者单次或多次口服本药75mg,经过首过消除效应，2
3、h均达Cmax:0.1mg・L-1。表观分布容积大，Vd:6〜7L・kg-l,血浆蛋白结合率低(约30%)o有研究认为食物可延缓其吸收过程，不影响吸收程度；亦有研究认为食物对其吸收分布无明显作用［1,2］。图1文拉法辛结构式在肝内代谢，牛成具有很高药理活性的主要代谢产物O-去叩基文拉法辛，以及2个活性低的次要产物N-去甲基文拉法辛，N,O-去二甲基文拉法辛。肝微粒体细胞色素氧化酶P-450是其生物转化的主要酶系，其中CYP2D6在催化O■去甲棊文拉法辛形成的过程中，最为重要［2］。主耍经肾排泄。口服50m
4、gl4C标记的文拉法辛120h后,(92.1±8.1)%的标记物巾尿液排出，(1.9±0.7)%的标记物由粪便排出。尿液屮原形物仅占4.7%,3种代谢产物：O■去甲基文拉法辛，N■去甲基文拉法辛，N,O-去二甲文拉法辛分别占56%,1%,16%［3］。文拉法辛亦经乳汁排泄，对婴儿无明显急性不良反应，但仍需密切观察［4］。口服木药75mg,q8hX3d,总清除率(Cl)为1.24L^-l.kg-1,比单次口服75mg的Cl(1.73L-h-l.kg-1)低39%。提示其代谢是可饱和的［1］。文拉法辛及其活性
5、代谢产物0-去甲基文拉法辛消除T(1)/(2)分别为4h和10h,提示每日用药2次即可。将每日剂量150mg分2〜3次服用，药物动力学无明显差异［2］。清除率受肝、肾功能影响［2］。单次口服25mg后，肝硬化者文拉法辛、O-去甲基文拉法辛清除率比健康人降低33%,消除T(1)/(2)增加约2倍。肾透析者口服50mg^7,清除率下降55%o服用相同剂量本药50mg,tidX6d,老年人与青年人相比，清除率下降16%〜18%,T(l)/(2)延长1〜2h,但一般认为不需调整剂量［2］。性别对文拉法辛的药物动力
6、学无影响［5］。药理作用1中枢神经系统1」抗抑郁作川人鼠或小鼠的强迫游泳“不动”试验是检测抗抑郁药疗效最常应川的选择性较强的动物实验方法。选择性5■疑色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂分别通过增加游泳和上爬行为减少不动时间。文拉法辛亦可使其不动时间减少，小剂量时游泳行为增加，大剂杲时2种行为均增加。因而认为，此药在小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，人剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用［6,7］。16名健康志愿者单次口服12.5,25,50mg文拉法辛后
7、，脑电图显示与抗抑郁药丙米嗪(imipramine)相似的变化。与TCA不同，此药可使正帘人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力［8］o另有22名健康志愿者分别口服文拉法辛37.5〜75mg,bid,米安色椒mianserin)10〜20mg,tid和女慰剂，15d后发现，与米安色林不同，文拉法辛对主耍驾驶参数(横向偏离水平)及一系列精神运动均无明显影响，但两者均影响警觉［9］。对于抑郁病人，一般用药1〜2wk后他有4d内)即可出现明显抗抑郁作用，比TCA起效快［2］。文拉法辛主要通过阻断5-H
8、T和NE的重摄取而发挥抗抑郁作用，其对5-HT重摄取的抑制作用弱于SSRI,对NE重摄取的抑制作用也弱于一些TCA或选择性NE重摄取抑制剂，对多巴胺(DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素a1,a2,P受体，组胺Hl受体几乎无亲和力。其活性代谢产物O■去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。此外，文拉法辛无论短期、长期用一药均能减少cAMP的释放,因而引起肾匕腺索0受体的快速下调作用，
