肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成的治疗策略

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1、肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成的治疗策略靳明林第三军医大学附属西南医院全军普通外科中心(中国430038)中图分类号：R732.2文献标识码：A文章编号：1818・0086(2009)02概述：近年来对肿瘤血管生成的机理调控、肿瘤血管生成形态和功能特点及临床应用的研究均已取得了很大进展，对肿瘤生物学行为的认识及肿瘤治疗有着重要的临床意义。肿瘤血管生成——是指肿瘤细胞诱导的毛细血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。早在1863年Virchow就注意到了恶性肿瘤血管的异常变化,1945年Algire首先提出了“肿瘤血管生成“(tumorangiogenesis,neovascularizati

2、on)的概念。1971年Folkman首次提出了肿瘤生长依赖于血管生成(tumorgrowthisangiogenesis-dependent)的概念，如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤因缺血而缩小或消退。目前，调节肿瘤血管生成过程、阻断或抗肿瘤血管生成以及干扰或改变肿瘤血管生成微环境等各种手段，已成为肿瘤治疗的热点。有关肿瘤血管生成和抗血管生成治疗的策略作一简要介绍。1肿瘤血管生成与调控由于肿瘤细胞的无限制增殖，肿瘤组织出现缺氧、代谢产物堆积、pH值改变等，这些因素刺激肿瘤细胞、周围间质细胞和淋巴细胞分泌各种促血管生长刺激因子，通过诱导血管基底膜降解和内皮细胞増殖，启动新生血管的生成。实体肿

3、瘤细胞的生长期可分为无血管化的侵袭前期和血管化的侵袭生长期。在侵袭前期，肿瘤细胞生长主要靠扩散取得营养，当实体肿瘤直径超过1-2mm,细胞数达107个左右时，其中心部位及继续生长必需由血管来提供氧和营养物质。大部分肿瘤在没有血管化的情况下(无血管化的侵袭前期)，其生长直径很少超过1mm,当肿瘤细胞具有生长侵袭能力时，其诱导的新生血管也要相应增加⑴。研究表明，肿瘤血管生成可能的机制有：①肿瘤血管生成因子产生过多与肿瘤血管抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型(angiogenicphenotype);②血管部位细胞外基质改变、血管内皮基底膜降解；③内皮细胞向肿瘤组织迁移芽生、增殖

4、；新生内皮细胞管道化;④新生血管管腔贯通、形成血管环。为肿瘤的生长、发展、侵袭及转移提供了基本条件。已证实的促血管生成因子包括：血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、血小板衍生生长因子(Platelet・de「ivedgrowthfactor,PDGF)、转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF-a^TGF・0)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)x胎盘生长因子(placental

5、growthfactor,PLGF)、血管生成素(angiogenin,Ang)、和胰岛素样生长因子(insulin・likegrowthfactor,IGF)等。抑制血管生成抑制因子主要有：血管抑制素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)生长抑素(somotostatin,SS)、血小板因子・4(plateletfactor-4,PF-4)和凝血栓蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)>a■干扰素(a—IFN)等。这些促血管生成因子和抑制因子作用于血管内皮细胞，调控了血管的生成或抑制。2肿瘤血管生成拟态1999年美国Maniotis等⑵首次提出与

6、经典的肿瘤血管生成完全不同的概念，称为血管生成拟态(vasculogenicmimicry,VM)O这是一种不依赖机体血管内皮细胞的全新肿瘤微循环模式。VM是指有些高度恶性肿瘤细胞通过自身变形或重塑(模拟血管内皮细胞并)与细胞外基质(相互作用模仿血管壁结构)直接围成可以运输血液的血管样管道系统，从而重塑肿瘤微循环，并与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应。VM它没有内皮细胞屏障作用，血液很易进入瘤组织，为肿瘤生长提供良好的营养灌注；作为管壁结构的肿瘤细胞连接较为松散可直接进入血流，或释放蛋白水解酶降解基底膜，继而肿瘤细胞进入血道发生侵袭转移。VM的特征可以解释VM阳性的高度恶性肿瘤，虽然体积较

7、大，但肿瘤中心很少发生坏死。现研究发现，少数高度恶性肿瘤(如黑色素瘤、炎性乳癌、高度恶性滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤、骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、直肠癌、卵巢癌)等，都存在一种不依赖于内皮细胞的血供方式即VM。这是少数高度恶性肿瘤进展快、转移早、预后差的病理生理基础3抗肿瘤血管生成治疗的策略对于肿瘤治疗总的原则和策略为：杀伤和破坏肿瘤细胞、抗肿瘤血管生成和肿瘤VM等。3.1.抗肿瘤血管生成的靶向治疗肿瘤诱导的新生血管与正常血管在