葡激酶的实验与临床研究进展_医药学类论文

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1、葡激酶的实验与临床研究进展摘要wm是近年來开发的一•种细菌源性的溶栓药。它具有高纤维蛋白特界性，可有效溶解血栓，并对血小板血栓有一定的效果。这些特点在动物实验及临床中得到证实。葡激酶与链激醜一样，木身不是酶，不能直接活化纤溶酶原,这与直接活化纤溶酶原的溶栓药的作用机制有所不同。徜激酶的纤溶过程是先与纤溶酶原形成1：1的分子复合体,该分子复合体再活化其他纤溶陆原分子，使之转变为双链的活性纤溶陆［1］。纤溶酚原被复合体活化的过程町以被活化剂（如葡激酶-纤溶酚、纤溶酶）加速，也门j被纤溶酶的抑制剂（如a2-抗纤溶酶）延缓⑵。在含人血凝块的人工循环系统中，3小吋内50%溶栓的重

2、组葡激陋浓度为2ug/ml,而链激酶则需12ug/ml。按等克分了量，重组衙激酶的纤溶效力是链激酶2倍多［3］。在动物血栓模型的溶栓实验屮，也表明重组葡激酶比链激酶有更强或相同的溶栓效力［4］。葡激酶与抗凝剂共同应用吋其溶栓效力明显加强［5］。1少血小板关系溶栓药的溶栓失败、再栓可能与溶栓药对血小板功能的相关。血栓屮血小板含量过多是引起溶栓抵制的原因之一［6］。体外发现重组葡激酶对富血小板的凝块比其他溶栓药具有更明就的溶解作用［4,5］0在富含血小板血栓的狒狒股动脉血栓模型中，重组葡激酶的动脉再通作用比链激酶的更存效（同样剂最的重组匍激酶与链激酶能使血流恢复的时间分别为

3、24分钟土分钟和120分钟），并且更持久［4］。研究中发现：由于血小板不规则表面的存在,增强了重组葡激酶对纤溶酶原的活化，从而引起更强的溶栓效应［7］。但即使高剂量重组葡激酶也不能完全溶解血小板血栓。重组葡激陆在WP（冲洗处理过的血小板悬液）中対胶原和ADP诱发的血小板聚集有同样的抑制效果。但在PRP（富含血小板血浆）中则不抑制或部分抑制ADP诱发的血小板聚集。实验证明，重组葡激酶抑制WP屮血小板聚集是通过纤溶酶或纤维蛋白原降解产物的产生。至于在PRP小仅衣现为部分抑制效应，是因为血浆成分中有a2-抗纤溶酶的存在［6,8］。这些结果表明，在人体中重组葡激酶对血小板功能的

4、临床效应，可能不很明显。2高纤维蛋口特异性重组葡激酶的高纤维蛋白特异性引起人们的关注。在不含纤维蛋白的血浆环境中，a2-抗纤溶酶迅速与纤溶酶（原）-匍激酶复合体结合，抑制纤溶酶原活化并屮和纤溶酶的活性,其抑制作用呈剂量依赖关系。链激陆形成的复合体则不受（】2-抗纤溶酶的影响［9〜11］。重组葡激酶口身不与纤维蛋白结合，但纤维蛋白及纤维蛋白样的刺激物可以加强重组葡激酶对纤溶酶原活化的起始速度［1,9,10］,并使a2-抗纤溶酶对纤溶酶（原）-葡激酶复合物的抑制程度被减弱100多倍。在研究中，证实纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点对纤溶酶原与a2-抗纤溶廨、纤维蛋白的结合是至关

5、重要的［1,9,11］。在纤维蛋白存在的情况下，纤维蛋白与a2-抗纤溶腮竞争结合纤溶酶原，降低了（】2-抗纤溶酚的抑制作用。而被-抗纤溶酶屮和的纤溶酶-葡激酶释放出葡激酶，葡激酶进行再循坏，并与纤维蛋白表面的纤溶酶原相结介［2］,从而更冇效地激活纤维蛋白表面的纤溶酶原。以上解释了重组葡激酶高纤维蛋白特异性的基木机制。根据重组匍激酶的高纤维蛋白特异性，上可以认为：在溶栓屮，重组衙激輛可以有效溶栓而不引起出血的副作用。在体外人类血浆凝块溶解实验中，重组衙激酶有效溶栓的同时，并未发现周身的纤溶活化及纤维蛋白原降解［3］。这种结果在仓鼠、兔及狒狒［4］等动物的体内血栓模型屮也得

6、到了证实。3临床观察在动物血栓模型屮获得的有关重纽葡激酶有效溶解血栓、高纤维蛋口特界性及可以溶解富含血小板的血栓等令人鼓舞的结果，为重组葡激酶的临床观察评价奠定了基础。采用lOmgffi组葡激酶连续30分钟静脉注射的。对5例心梗患者进行观察。经血管造影证明，在给药后40分钟内4例患者获得冠脉再通，而没有发生血浆纤维蛋白原、u2-抗纤溶酚水平的变化及过敏反应［12、13］。在30例外周动脉卩FL塞［14］及12例心梗患者［12］的重组葡激腮溶栓观察中，也表明重组葡激酚能有效使阻塞血管再通，而不引起周身纤维蛋口原降解。此外，对100例急性心肌梗死患者的重组葡激酶治疗试验结果

7、，也进一步肯定了其疗效。与其他应用的溶栓药相比，重组葡激酶作为溶栓药的冇效性和安全性值得进一步验证［15］o4免疫性临床观察结果说明，尽管重组葡激酶没有引起低血压和过敏反应，但仍有一定的致免疫性。目前，止通过蛋口质工程对重组葡激酶进行特异点突变以期获得致免疫性低的重组葡激酶。通过特异点突变，建立了组合变显体sakSTAR.M38.sakSTAR..M39O这些变界体不被经野生型sakSTAR治疗过的患者体内产生的抗体识别［16］。与sakSTAR相比，注射垂组衙激酶变异休后在动物及人体内产牛的屮和抗体及特异的IgG非常少［16］,然而这种