药物治疗原则

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1、药物的遗传学和基因组学药物作用的当代观点在于识别介导药物在患者中作用的一•系列分子：药物代谢酚，药物转运分子，药物靶点以及调节药物和靶点发生生物学相互作用的分子。这些分子大多数是蛋白质,因此编码基因的多样性可以解释是药物作用的多样性。高盐饮食可能抑制B受体阻滞剂治疗高血压的作用，低钾血症增加药物诱发QT间期延长的危险性。药代动力学静脉推注药物导致用药示达到最人用药浓度，然示血药浓度随着时间推移而下降。描述药物浓度下降的-个参数是半衰期，及药物浓度消除50%所用的时间；两个半衰期以后，75%的药物被消除三个半衰期后

2、87.5%的药物被消除。清除是药物定量消除的最冇效的途径。清除可以视为任何事时间段约物清除的容积。清除可以具有器官的特异性（肾脏清除，肝脏清除或全身清除重复给药时药物达到稳态，即在任何吋间段内药物清除率与吸收率相等。消除半衰期不仅描述一种药物的消除，同吋还描述一种药物累计达到稳态所需要的时间。区分经过4——5个消除半衰期达到的稳定血药浓度与可能需耍跟长时间才能获得的稳态药物作用十分重耍。对某些药物来说在分子靶点作用后即可产生临床效应如硝酸甘油治疗心绞痛，小普钠降低血压和拟交感神经类药物治疗休克。在英他情况卜药物效

3、应随血药浓度下降，但存在延迟,。一个活性代谢物识货的药物效应所必须的。即使你跟药物相应从分了靶点转换化为生理终点所需要的时间。华法林对维生素K依赖凝血因了介成的抑制作用最终导致期望的INR水平增高，这种期望效应尽在凝血因了水平下降后才发生。药物渗透进入细胞内或其他发生作用的组织位点可能是药物发生作用前所必须的；这被广泛引用解释胺碘酮负荷剂量给要与产牛作用时间延迟。实施药物治疗时的•药代动力学的原则生物利用度和剂量调整一些药物在进入人体循环前发生广泛的代谢，以致产生治疗效应所需药物剂量大大超过该药物静脉给药•所需剂

4、量。因此小剂量普蔡洛尔所能产生的减慢心率效应等同于较大口服剂量所观察到的的作用。事实上普蔡洛尔吸收良好，呆在进入体循环前在肠道和肝脏放牛了广泛的代谢。另一个人例子是胺碘酮，其牛化特点使得口服给药时牛物利用度仅％——50%（该药物为高脂溶性因而在水中溶解度受限）。因此i挣脉推注o.5mg/min相当于口服1.5——2mg/d分布迅速分不能改变药物治疗发牛作用的方式。当利多卡因静脉给药时在缓慢消除前显示一个显箸而迅速的分布相。结果在单剂量推注后，利多卡因的抗心律失常作用短暂且迅速消失。ffl绕这个问题，较高剂量的给药

5、因导致计量的相关毒性，故常常被禁用。因此，利多卡因在间隔10・20分钟后以3-4mg/kg的负荷剂量给药。如静脉推注（50~100陀/5〜lOmin）清除机制药物在体内消除的机制为代谢和排泄。虽然肝外代谢（循环中，肠道，肺和肾脏）正越来越多被发现，但是药物代谢最多还是发生在肝脏。“I期”药物代谢一般涉及特定药物氧化酶对药物的氧化，该过程更只是药物更具冇水溶性（因而更可能被肾脏排泄）。另外，药物或其代谢产物常常与特定的化合物结合“II期”增强水溶性；这些结合反应可同吋被特定的转化陆所催化。接到药物代谢最普遍的酶学系

6、统是P450超家族，称为CYPso多种CYPs在人体肝脏和具他组织内表达。药物作用多样性的一个原因主要是CYP活性的多变性，即由于CYP表达的多样性和（或）棊因变量改变CYP活性。在人体肝脏和肠道内最多的CYP是CYP3A4合一个密切相关的异构体CYP3A5o这些CYPs参加超过50%临床常用药物的代谢。CYP3A的活性在个体间的差异较大。一些B受体阻滞剂：普荼洛尔，嗥吗洛尔，美托洛尔,卡维地洛普罗帕酮地昔帕明和其他三环抗抑郁剂可待因右美沙芬描述为功能等位棊因多从丢失在白种和黑种人群中常见亚洲人群红描述为功能等位

7、基因减少在药物代谢和消除中重要的蛋白质CYP3A4CYP3A5红霉素，克拉霉素，奎尼丁，美西律大多数苯二氮卓类抗焦虑药环殖霉素A,他克莫司许多抗病毒药HMGCoA还原酶抑制剂（阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，不包括普法他汀）许多钙通道阻滞剂抑制剂：抗病毒药：利托那韦和其他，胺碘酮红荷索，克拉iy-索同康错，伊曲康挫许多钙通道阻滞剂诱导剂：利福平依法韦仑，奈韦拉平苯妥英毗格列酮在活体内作用具有高度可变性编码区域的棊因多态性在CYP3A5常见；在黑人中较口人中更为多见编码区域的基因多态性在CYP3A4不常见蛋白质底物

8、相互作用的药物遗传学抑制剂:胺碘酮氟西汀CYP2D6奎尼丁帕罗西汀诱导剂：CYP2C9华法林苯妥英甲苯氨呢服格列本豚氯沙坦，厄贝沙坦抑制剂：胺碘酮扎鲁司特诱导剂：利福平巴比妥类杂合子对•功能等位基因更常见显示为酶活性下降，可能降低华法林所需的剂量纯合了所需的华法林剂量非常低奥美拉岬CYP3C9美翥英在亚洲育T表那非那韦吊P-糖蛋口地高辛非索非那丁环抱索，他克莫司许多抗癌药