分子药理学讲义

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1、分子药理学受体的概念、特点和分类1、定义：能与药物发生特异性结合并产生效应的特殊生物大分子被称为受体。2、特点：①特异性——特定的配体与特定的受体结合，特异性常常用亲和力的高低来表示②饱和性——每个细胞或每一定量组织内受体的数目是一定的③可逆性——配体与受体的结合应是可逆的，这样才能保证内源性生物活性物质或药物持续发挥作用④高亲和力——受体与其特异性配体的亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，放射配体受体结合实验测出的配体的解离常数KD值一般在nmol·L-1水平3、分类u胞内受体胞内受体包括类固醇类激素、甲状腺激素、维生素D3和维

2、甲酸等受体。胞内受体的信号物质都是脂溶性物质，因此能直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，进而与胞核内的受体结合，诱导其发生变构，识别靶基因，调节基因表达，调控细胞的生长、发育和分化。u膜受体①离子通道型受体：此类受体主要存在于神经突触后膜和肌膜上，可直接操纵离子通道的开和关。②G蛋白偶联受体：是受体中最为重要的一个受体大家族。这类受体种类很多，目前已发现至少有100多种，且遍布于机体的各个组织器官。③多肽生长因子受体：按照结构和功能特点分为酪氨酸蛋白激酶受体、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、造血因子受体超家族和TNF受体家族四类。配体与受体作用

3、的若干学说①1933年Clark从定量角度首次提出了受体占领学说，即药物必须占领受体才能发挥效应，药物效应与药物占领受体的数量成正比。1954年Ariens修改了Clark的学说，提出了内在活性的概念，所谓内在活性是指某化合物（药物）的最大效应与同系化合物中最大效应之比。1956年Stephenson发现受体不一定要全部结合才产生最大效应。他将产生最大效应时仍未与药物结合的受体称为空闲受体或“储备受体”。同时指出，可能存在一种能与药物结合但不显现效应的“缄默受体”。②1961年，Paton根据一些实验结果提出了药物作用的受体速率学

4、说，即药物的作用主要取决于药物与受体结合的速率以及结合后药物的解离速率而与药物占领的数量无关。③Koshland提出了诱导契合学说，即药物与受体蛋白结合时，可诱使受体蛋白的空间构象发生可逆改变，这种变构作用可产生生物效应④变构学说：变构学说认为受体存在活性状态（R*）和非活性状态（R），两者均可与药物结合，并且活性R*和非活性R之间可以互相转化。G蛋白偶联受体的主要特征G蛋白偶联受体具有较高的同源性，在结构上有很高的相似性，其相同之处：①都是由一条约400~600个氨基酸肽链组成②形成7个α螺旋的跨膜结构，每个疏水的跨膜区段由20

5、~25个氨基酸组成，各个区段由胞外亲水性氨基酸组成的环状结构相连。③N末端位于细胞外，由不到49个氨基酸组成，含有N糖基化位点；C末端位于细胞内，富含丝氨酸和苏氨酸，可作为磷酸化位点，C末端位于细胞内，富含丝氨酸和苏氨酸，可作为磷酸化位点④不同G蛋白偶联受体的7个跨膜α螺旋片段的一级结构具有较高的相似性，而N末端、C末端和胞内外的环状结构的氨基酸序列则变异较大。G蛋白在信号转导过程中的调节生物细胞受到外界信号分子刺激后，G蛋白偶联受体与相应的激动剂结合后与G蛋白相互作用，并导致α亚基结合的GDP被置换成GTP而呈激活态，同时与βγ

6、二聚体脱离。然后激活的α亚基或βγ亚基各自通过作用于相应的效应器如AC、PLC等，产生cAMP、IP3、DG等第二信使物质，从而启动各种细胞内信号传递途径，或者直接调节离子通道的开关或蛋白激酶的活性。G蛋白的βγ亚基（Gβγ）不仅对α亚基功能起到调节和终止的作用，还可以作为一个功能单位直接参与调节效应器的活性。Gβγ可通过激活Ras、MAPK或PI-3K等通路将G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶型受体介导的两种跨膜信号系统有机的联系起来，实现信号传导系统之间的crosstalk.G蛋白参与的几种信号通路ucAMP信号系统参与受体与腺苷酸环

7、化酶偶联的G蛋白有两种：Gs激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高；Gi抑制腺苷酸环化酶活性，使细胞内cAMP水平下降。cAMP是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）而产生生物学效应的。PKA能将ATP上的磷酸根转移到其底物蛋白的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上，磷酸根所带的高密度电荷可引起蛋白质构象变化，从而调节酶活性、通道开关和受体的敏感性等。PKA是由两个调节亚基和两个催化亚基组成的四聚体，每个调节亚基可结合两分子cAMP。cAMP未与调节亚基结合时，调节亚基与催化亚基紧密结合，使催化亚基的活力受到抑制。cAMP与调节亚基结

8、合后，调节亚基则发生构象变化，与催化亚基解离，使催化亚基激活，进而使底物蛋白磷酸化，最终完成信号向深层次的传递。ucGMP信号系统细胞中cGMP和cAMP在许多生理功能的调节方面表现出拮抗效应，例如cGMP的升高可引起细胞内DNA的合成，促使细胞分