琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学优势

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1、琥珀酸美托洛尔(倍他乐克)缓释片的药理学优势　　美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。国内目前广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，其消除半衰期较短，约3~4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2~4次服药。为了克服这些缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，后者采用传统的基质包埋技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中而减慢释放速度。这些制剂服用后血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持24h.阿斯利康公司最近推出的琥珀酸美托洛尔缓释片（Beta

2、locZOK，以下简称倍他乐克缓释片）是一种全新制剂，每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β1受体阻滞效应，在药理学及临床治疗学上均具有诸多优势。　　实际上是控释制剂　　倍他乐克缓释片是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片100mg的药片中含有大约1600~1800粒小丸。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，用溶解度低的琥珀酸代替容易水溶的酒石酸与美托洛尔结合，可以保证药物在足够长的时间内以零级速率释放。小丸外表面是由乙基纤维素等物质制成的控释膜包衣（图1），后者在胃肠道内不溶解。　　倍他乐克缓释片摄入后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于

3、胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控性，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物处于饱

4、和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定。因此，由膜内外浓度差所决定的药物分子向膜外扩散的速度能够保持恒定。药物向膜外扩散后膜内渗透压下降，水分又得以进入膜内溶解药物，如此反复。在这一过程中，药物的释放速率可用下式表示：dm/dt=AD/1=（Cs-C）。医学教育网搜集　　式中A为包衣膜表面积，D为药物扩散系数，1为包衣膜厚度，Cs为小丸内药物饱和溶液浓度，C为膜外介质中药物浓度。如上所述，C等于零或接近于零。因此，只要膜内的药物维持饱和浓度（即Cs不变），就可获得零级的药物释放速率。直到膜内药物接近全部溶解，不再能形成饱和溶液时，药物的释放速率才开始

5、逐渐下降。　　从以上释药特点中可以看出，倍他乐克缓释片实际上是一种控释制剂，因为只有控释制剂才能做到零级或接近零级的药物释放。倍他乐克缓释片的国外商品名为BetalocZOK，ZOK即为Zero-OrderKinetics（零级释放动力学）的缩写。　　药剂学优势　　多单元小丸剂型有许多优点。小丸的直径约为0.5~1.5mm，可装入胶囊或压成片剂口服，服用后广泛、均匀地分布在胃肠道内。由于剂量倾出分散化，药物在胃肠表面的分布面积增大，使药物生物利用度提高而对胃肠道的刺激减小或消除。小丸剂在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，

6、仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，小丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整片制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。这一优势还使倍他乐克缓释片可分割使用，增加了剂量的灵活性。　　药代动力学优势　　如前所述，倍他乐克缓释片服用后崩解，释出成百上千颗控释小丸，这些小丸依次通过胃、十二指肠、小肠和大肠，这一过程可长达30多个小时。体外研究显示，琥珀酸美托洛尔的释放速率不受液体pH值或搅拌运动（模拟胃肠道蠕动状

7、态）的影响。在健康志愿者中进行的研究显示，胃肠道各节段对倍他乐克缓释片的吸收速率相当一致。因此，倍他乐克缓释片在胃肠道内的整个运行过程中，始终保持着相当恒定的释放速率和吸收速率。　　一项研究中，12名健康志愿者在早餐后或者空腹状态下服用倍他乐克缓释片50mg，然后每隔1h取样测定药物的血浆浓度。结果显示，两种情况下所记录的24h血药浓度曲线接近重叠，提示进食对倍他乐克缓释片的吸收无明显影响。还有研究显示，老年人与年轻人服用同等剂量倍他乐克缓释片后的血药浓度曲线相似，中国人与西方人的血药浓度曲线也很相似。因此总体上来说，倍他乐克缓释片的剂量虽然有个体

8、差异，但通常并不需要按年龄调整，也没有显著的人种差别。　　在治疗剂量范围内，倍他乐克缓释片的剂量与血药浓度密切相关。10名