药物制剂的设计

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1、第二章药物制剂的设计药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。Why?药物制剂设计的过程(内容）：处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。优化处方和制备工艺第一节临床给药途

2、径对剂型的要求疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同对制剂有不同的要求（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定(二)给药途径对制剂质量的要求①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过效应；④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌

3、、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。注射给药:皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。皮肤或粘膜部位给药:第二节药物的理化性质药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅

4、料、制剂技术或工艺一.溶解度和pKa二.分配系数三.熔点和多晶型四.吸湿性五.粉体学性质药物理化性质测定在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。一、药物的溶解度和pKa1．药物的溶解度《中国药典》2000年版规定的药品的近似溶解度分别用下列各词表示：极易溶解（verysoluble）；易溶（freelysoluble）；溶解（soluble）；略溶（sparinglysoluble）；微溶（slightlysoluble）；极微溶解（veryslightlysoluble）；几乎不溶或不溶（pr

5、acticallyinsoluble）在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）2.pKa和溶解度的测定:pKa通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、0.1mol/LHCl以及pH6.8的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚

6、乙二醇等。3.药物的pKa值溶液的pH和药物的pKa值以及药物溶解度之间关系可用Henderson-Hasselbalch方程表示：对于弱酸性药物pH=pKa+log=pKa+log对于弱碱性药物pH=pKa+log=pKa+log小结:处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。增加溶解度的方法调节pH（成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（小分子和聚合物胶束）固体分散物和包

7、合物（环糊精即CD）等Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和pH值得关系。二、药物的分配系数分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例P=油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。如果药物在两相中都以单体存在，则

8、分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。三、熔点和多晶型熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有