肿瘤化疗学概论

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1、肿瘤化疗学概论化疗发展史近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化疗学有了发展。60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。化疗发展史70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。肿瘤内科治疗的水平可

2、以根治的肿瘤（治愈率〉30%）绒癌睾丸肿瘤何杰金淋巴瘤淋巴瘤横纹肌肉瘤儿童急性白血病神经母细胞瘤肾母细胞瘤可延长生存时间（治愈率〈30%）急粒成人急淋小细胞肺癌胃癌骨肉瘤姑息疗效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宫内膜癌肾癌黑色素瘤头颈部癌多发骨髓瘤慢粒慢淋肿瘤内科治疗的水平综和治疗可提高疗效（1）术后放化疗乳癌睾丸癌大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤乳癌（3期）肺癌（3A）卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术小细胞肺癌睾丸癌卵巢癌（4）放化疗同时进行尤文氏瘤肺癌肿瘤细胞动力学和化疗肿瘤细胞的最基本生物学行为特点：失控性生长细胞周期的调控了解肿瘤

3、的细胞动力学状态，可通过以下指标测得:1、细胞周期时间2、增值比例3、倍增时间。细胞周期肿瘤生长依赖的相关因素１、细胞周期的时间－细胞分裂结束到下一次分裂结束所需的时间。决定了肿瘤生长的最大速率，可能并不决定肿瘤对药物敏感性，Ｓ期的相对时间可能对某些化疗药物敏感性有关。肿瘤生长依赖的相关因素２、细胞生长比率（GF）－不断按指数分裂增殖的细胞所占肿瘤全部细胞群的比例增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感，药物疗效较好。肿瘤生长依赖的相关因素当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，

4、生长曲线变平，大多临床可测量肿瘤可能都处于这一时期，可能解释为何许多肿瘤倍增时间较长（30-300）天，此时很多药物疗效降低。肿瘤生长依赖的相关因素３、肿瘤细胞的数目---肿瘤细胞在相当时间内呈指数生长，一个肿瘤细胞经30次倍增，细胞数达到109直径1cm重1g---临床可诊断。再经10次倍增，细胞负荷达到1012重1kg将危及生命。肿瘤生长依赖的相关因素细胞数量是衡量肿瘤期别的一个指标，常与正常器官功能受损有关。细胞总数增加，对药物抗拒性增加，肿瘤治愈可能性下降。细胞周期的调控癌细胞的细胞周期比正常细胞的细胞周期快，目前看法与前不同，事

5、实上许多肿瘤细胞增殖比正常细胞慢，但正常细胞在G1→Ｓ，及Ｇ2→Ｍ处有控制点，受Ｐ53控制，Ｇ1控制点受CyclinD及其联系的CDK4及CDK6的调控，细胞周期的调控若细胞DNA不正常，细胞周期可在该处阻滞，若DNA损害较轻，可通过内切酶等修补后再继续前进。若DNA损害严重，不能被修补，则通过基因调控下的细胞凋亡而自毁。细胞周期的调控细胞周期主要在细胞周期基因产物（cyclins)及丝/苏氨酸激酶p34(cdc2)的调控下启动，运行和脱离周期的。细胞周期中主要有两个主要的限制点：第一个是“起始点”，位于G1期末，在此刻，DNA合成起始，

6、不久就进入S期。细胞周期的调控第二个是M期进入点，位于M期刚开始，此时染色体开始凝集，最终姐妹染色单体发生分离。这两个限制点的通过关键就在于调节蛋白提供了某种信号。细胞周期的调控细胞周期调控方向的研究，对肿瘤的药物治疗具有指导作用。通过影响调控细胞周期的某些因子，可直接干扰细胞周期的运行，抑制肿瘤细胞的过度增生，达到治疗肿瘤的目的。细胞周期的时相和特异性1、时相特异性药物——对处于细胞周期某一时相的细胞作用最强的药物。如抗代谢类药物；５-FU、Ara-c、MTX等。植物类药:VCR,VDS,taxol等。细胞周期的时相和特异性特点：单次冲

7、击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞。剂量－反应曲线是一条渐近线：细胞周期的时相和特异性2、细胞周期特异性药物——对处于活化的细胞周期的细胞，不论其处在何种时相均能起作用的药物。如烷化剂CXT、MEL，抗生素类药物ADM、DRN、EPI等。细胞周期的时相和特异性特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。剂量－反应曲线是一条直线：细胞周期的时相和特异性3、细胞周期非特异性药物——对处于静止状态的G0期细胞和进入细胞周期的细胞均能起作用的药物。如HN2、MeCCNU、BCNU等

8、。细胞周期的时相和特异性特点：同细胞周期特异性药物。由于对G0期细胞也有作用,故对血液系毒性较大。抗癌药物的耐药现象耐药现象有自然发生的及获得性的。细胞动力学原因：肿瘤处于生长曲线平台期，生长