由内膜系统引起的疾病

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1、由内膜系统异常引起的疾病内膜系统是真核细胞特有的结构，主要包括内质网、高尔基复合体、溶酶体、各种转运小泡以及核膜和过氧化物酶体等功能结构。因为它们的膜是相互流动的，处于动态平衡，在功能上也是相互协同的。广义上的内膜系统概念也包括线粒体、叶绿体、过氧化物酶体、细胞核等细胞内所有膜结合的细胞器。功能：扩大膜的总面积，为酶提供附着的支架，如脂肪代谢、氧化磷酸化相关的酶都结合在线粒体内膜上；将细胞内部区分为不同的功能区域，保证各种生化反应所需的独特的环境。性质：内膜系统具有动态性质。虽然内膜系统中各细胞器是一个个封闭的区室，并各具一套独特的酶系，有着各自的功能，在分布上有各自的空间。实际上，

2、内膜系统中的结构式不断变化的，此为内膜系统的最大特点，动态性质。由内膜系统异常可引起以下疾病：一、内质网异常阿尔茨海默病(AD)阿尔茨海默病(AD)是最常见的导致脑退化症（老年痴呆症）,影响到数百万人的世界。临床表现为进行性远近的记忆力障碍、分析判断能力衰退、行为失常，甚至意识模糊等。该病的病理基础特征主要为大脑皮层存在广泛范围的淀粉样斑和神经原纤维的缠结。目前研究表明AD形成和发展的原因：内质网功能改变如内质网应激导致蛋白质分子构象功能障碍,使蛋白质无法与输送机制偶联,从而引发疾病。AD的神经病理特点包括细胞外的老年斑(SP)、细胞内的神经纤维缠结及选择性的大脑皮层和海马区神经细胞

3、大量损伤和丢失。Aβ的构象改变与内质网应激，ER应激后的UPR机制的激活是对细胞的保护反应；过度的ER应激或ER应激机制的异常与AD神经系统损害有关，其实ER应激还与其他一些神经元退行性疾病有关，如帕金森氏病等。虽然近年来ER应激信号转导及其与AD关系的研究很多，但很多具体机制仍还需进一步详细阐述，如IRE1既参与UPR，也参与ER应激引起细胞凋亡的途径，IRE1在这两种截然相反的途径中怎样起到协调作用的；PS1/2基因突变均可导致Ab聚集，其中ER应激机制是否起到主导作用；PS1/2突变体通过ER应激如何加速AD的发生等。另外，如何有效调控具有保护作用的UPR机制也是需要深入研究的

4、一个重要方面。通过对这些方面的认识，可能为研究探索AD发病机制和治疗方案开辟了新的思路。二、溶酶体异常1、矽肺硅沉着病又称为矽肺，是尘肺中最为常见的一种类型，是最早被认识的职业性肺病，见于有多年硅尘吸入史的患者。患者因长期吸入大量含有游离二氧化硅（石英）粉尘导致永久性肺组织瘢痕形成。严重时影响呼吸功能，丧失劳动力。可分为速发型和晚发型。矽肺(silicosis)是以肺组织纤维化为主的疾病。矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式,但其发病机制仍不清楚,国内外学者在探索其发病机理方面做了大量的研究,现综述如下。矽肺发病机制石英是如何引起肺纤维化的,学者们曾提出过多种假说,如机械刺激学说,化学

5、中毒学说和硅酸聚合学说;近年又提出可表面活性学说和免疫学说,但都难以圆满的解释发病过程,现概括如下:(1)石英颗粒表面的羟基活性基团与肺泡巨噬细胞、多核白细胞等构成氢键,产生氢的交换和电子传递,使细胞膜流动性降低,通透性增高、进而破裂。(2)石英在粉碎过程中,硅氧键断裂产生硅载自由基,于空气中的O2,CO2、水或液体中水反应生成自由基和过氧化氢。参与生物膜过氧化反应,引起膜损伤。(3)石英损害巨噬细胞膜,导致细胞膜上的Na+-k+ATP酶和Ca+-ATP酶失活,线粒体和内织网。Ca+-ATP酶失活,钙离子由细胞器释放入胞浆,细胞外的钙离子大量进入细胞内,形成“钙超载”,导致细胞死亡、

6、破裂。(4)巨噬细胞受损后,释放出多种细胞因子,包括白细胞介素Ⅰ、肿瘤坏死因子、纤维粘联蛋白、转化生长因子等。这些因子参与刺激成纤维细胞增生或网织纤维及胶原纤维的合成。(5)肺泡Ⅰ型上皮细胞在石英的作用下,变性肿胀,崩解脱落,当肺泡Ⅱ型上皮细胞不能及时修补时,基底膜受损松解,暴露间质,激活成纤维细胞增生。(6)巨噬细胞功能改变及受损后,启动免疫系统,形成抗原抗体复合物,沉淀在网状纤维上,形成矽结节透明样物质。2　矽肺纤维化发生中的细胞机制肺泡巨噬细胞是矽尘作用的主要靶细胞。矽尘进入肺泡后,肺泡巨噬细胞吞噬矽尘颗粒,细胞活化并产生大量炎性因子和致纤维化因子,如活性氧(ROS)、活性氮(

7、RNS)、脂多糖(LPS)、细胞因子[如白细胞介素IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤维粘连蛋白(FN)、转化生长因子(TGF-α)]、趋化因子以及巨噬细胞源性生长因子等。近年来的研究表明,肺巨噬细胞除了通过分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外,其细胞凋亡在矽肺炎症/纤维化发生发展中也具有重要的意义。在矽肺病变早期,肺巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞,消除炎症,重塑肺组织结构以及维持肺功能;但晚期阶段,随着巨噬细胞凋亡的增多,又不利于这一保