脑水肿责任水通道蛋白的研究进展

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1、脑水肿责任水通道蛋白的研究进展脑水肿责任水通道蛋白的研究进展【关键词】水通道蛋白；脑水肿；进展【中图分类号】R256.51【文献标识码】A【文章编号】1004-4949(2013)11-207-02外伤、感染、肿瘤、卒屮等许多常见的神经系统疾病均可引发脑水肿，而脑水肿又与这些疾病的发生与转归密切相关。关于脑水肿的机制的基础理论涉及水通道蛋白、金属蛋白及一些生长因子如血管内皮生长因子A、B及血管生成素。利用它们进行治疗脑水肿正在成为热点。其中水通道蛋白(Aquaporin,AQP)作为一组与水的跨膜转运有关的蛋白质，广泛存在于动植物及微生物体内，

2、发挥不同的生理功能，参与不同疾病的病理生理过程。当前，至少13种水孔蛋白已经被发现存在于人类和300多种低等生物中。研究指出，大脑组织能够表达6种水通道蛋白(AQP-1/3/4/5/8/9),但是与脑水肿发生发展过程相关的主耍是AQP-1、AQP-4和AQP-9o在此我们将进一步讨论AQP-1、AQP-4和AQP-9与脑水肿的关系。1AQP的结构特点AQP是一类高度保守、分子量约30kDa的蛋白质，属于主要内源性蛋白质家族(majorintrinsicprotein,MIP),其在细胞膜上以四聚体形式存在。序列分析指出，AQP单体由一条肽链构成

3、，其氨基端和竣基端均位于胞内，肽链屮包含6个富含螺旋、串联的疏水跨膜区，它们依赖A、B、C、D、E五个环连接，苴中A、C、E为胞外环，B、D为胞内环。B、E环具有高度保守的天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸(Asn-Pro-Ala,NPA)的重复串联序列，而NPA序列是大部分水通道蛋白特征性的孔道中心序列。6个跨膜区包绕着B、E环形成一个桶状的水分子通道。2AQP-12.1AQP-1在脑组织中的分布：AQP-1在中枢神经系统中主耍集屮表达于侧脑室、第四脑室及第三脑室的脉络丛上，与Na+-K+-ATP酶共同定位于脑脉络膜上皮微绒毛的顶膜，在脑脊液产生过程中

4、具有重要作用；其表达可随重力的下降而下调。MobasheriA［l］等采用组织芯片技术(tissuemicroarraytechnology)通过半定量对比的研究方法证实了AQP-1在人脉络丛的表达量高于其它组织，这包括肾脏,肝胆管和胆囊等。2.2AQP-1与脑水肿的关系：脉络丛肿瘤会引起CSF的生成增加，而同吋，该肿瘤中的AQP-1表达发生了上调，AQP-1基因敲除的小鼠其CSF分泌的速度降低了25%,脉络丛上皮细胞的通透性及离子的透过率也有所降低。这些证据表明AQP-1参与了CSF的分泌，并且能够使CSF易于进入脑室，同时也表明，AQP-1

5、的抑制剂能够有效治疗脑水肿以及良性颅内压增高(两者都与CSF的生成增加或过量蓄积有关)。近年來，逆转录PCR和免疫组织化学分析表明在正常动物皮质中只有少量的AQP-1表达，而在TBI动物脑皮质中AQP-1基因和蛋白的表达量呈高表达,这说明AQP-1在TBI和关性脑水肿起重要作用,而且这种蛋口可能在TBI后表达上调。MorishimaT等证实AQP-1其中一个激发因素为糖皮质激素［2］。BlankME证明AQP-1能够增强C02膜的通透性，进而导致细胞内酸中毒［3］。进一步的实验证实TBI后1小吋内使用地塞米松治疗可减轻非酸中毒条件下的水肿，但在

6、酸中毒的条件下反而使脑水肿加重，使用IIgC12选择性阻断AQP-1可以减轻皮质醇和酸中毒条件下的水肿效应。基于这些数据，我们设想通过AQP-1通道达到水平衡可能受到2种因素的影响，即糖皮质激素及脑的酸中毒。组织的酸性程度与脑水肿的程度及临床预后密切和关，儿乎所有的严重的TBI都有低的脑组织酸碱度。如果患者临床症状好转表明脑组织的酸碱度得到了快速稳定，这也为我们旨在提高TBI患者的预后提供了一个可供调节的分子机制，即通过联合使用AQP-1阻滞剂及脑组织的PII值正常化将有助于改善TBI患者的。另外也有相关研究表明，脑星形细胞尾足通过将信号转导给

7、周围的血管内皮细胞以调控AQP-1的表达。1AQP-42.1AQP-4在脑组织中的分布：AQP-4广泛分布于中枢神经系统。AQP-4mRNA在人脑皮质、白质均有分布，同时在室管膜上皮细胞，软膜细胞、室旁核、视上核，齿状回的颗粒细胞层及小脑蒲肯野细胞层上也有表达，而在神经元上却未发现AQP-4表达。AQP-4多选择性的分布于脑室周围组织，在侧脑室脉络丛、室管膜细胞上亦有少量AQP-4表达，认为可能与脑脊液形成有关。此外，高分辨胶体金免疫电泳显微镜观察证实，在面向血管面及软膜面的胶质细胞膜区有选择性的AQP-4高表达，这表明血管周围的胶质细胞突起是

8、水分了流动的主要部位。2.2A0P-4与脑水肿的关系：大量研究证实各种原因（如卒中、脑部肿瘤、炎症、颅脑外伤等）引起脑水肿吋AQP-4的表达均出现改变