水通道蛋白与脑水肿论文

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1、水通道蛋白与脑水肿论文水通道蛋白(aquaporin,AQP)是一种水的分子通道,在动物和植物细胞中已经发现有多种不同的水通道蛋白。由于水通道蛋白的存在,细胞才可以快速调节自身体积和内部渗透压，水通道蛋白对于生命活动至关重要。本文仅就水通道蛋白与脑水肿关系的研究进展进行简单介绍。一、AQP的发现与家族种类过去认为,水在细胞内外的转运只是通过脂质双分子层扩散来完成。但在某些生理现象中,如红细胞、肾近曲小管上皮细胞等对水的转运速度非常快,不能用水简单扩散来解释。Agre1等(1988)在鉴定人类Rh血型抗原时,偶然在红细胞膜上发现一种新的28KD的疏

2、水性跨膜蛋白,称为形成通道的整合膜蛋白28(CHIP),1991年完成其cDNA克隆,但当时并不知道该蛋白的功能。在进行功能鉴定时,将体外转录合成的CHIP28cDNA注入非洲爪蟾的卵母细胞中,发现在低渗溶液中,.freelin内破裂。为进一步确定其功能,又将其构建于蛋白磷脂体内,通过活化能及渗透系数的测定以及后来的抑制剂敏感性等研究,证实其为水通道蛋白。从此确定了细胞膜上存在转运水的特异性通道蛋白,并称CHIP28为AQP1。以后又陆续从哺乳动物组织中鉴定出9种水通道蛋白(AQP2～AQP10),它们与先前克隆的晶体纤维中的主要内源性蛋白(ma

3、jorintrinsicprotein,MIP)有20%～40%的氨基酸序列同源性,目前所发现的水通道均属MIP家族,后经证明MIP亦有弱的水通道活性,被命名为AQP0。这些相继发现的专一性运输水的通道蛋白被统称为AQPs。AQP家族，存在于不同的组织器官中,如：AQP2存在于肾髓和肾皮质收集管主细胞,它在调节水的排泄中有重要作用,约有10%的肾小球滤过液流经集合管时是在AQP2的参与下被重吸收的。AQP5大量存在于唾液腺和泪腺中,与唾液和泪液的产生有关2。AQP0在眼中有较高的表达,被认为与晶状体的透明度有关3。它们对于维持机体的水平衡起着重要

4、作用,并且与水平衡紊乱所造成的一些疾病有密切关系。AQPs除了跨膜转运水外,近来发现还能通透其它小分子。Tsukaguchi等4据此将其分为三类:Ⅰ类为选择性水通道,如AQP1、2、4、5；II类对某些中性溶质(尿素、甘油)有一定的选择通透性,如AQP3、7等；Ⅲ类有广泛的选择通透性(尿素、多元醇、乳酸盐、羧基丁酸、嘌呤、嘧啶等),如AQP9。后两类又称水甘油通(aquaglyceroporins)。新克隆出来的AQP10对水和中性溶质具有渗透性，却不能渗透甘油和尿素5。另一种分类方法就是根据AQPs功能能否被汞抑制而分为汞敏感性蛋白和不敏感性蛋

5、白6。AQPs家族的绝大多数成员都具有汞敏感性,即汞制剂能够抑制其对水的通透性；而只有AQP4和AQP7具有汞不敏感性。据研究AQP4与AQP1的组织构成性活性不同的是邻近NPA基序的半胱氨酸缺失,而汞离子和有机汞通过与AQP1残基C189形成硫醇键使其发生构象改变,引起水通透性下降。近来研究又证实AQP1的70-73和189残基定位于水孔或其附近，水孔的宽度也是可变的，而pCMBS(一种汞制剂)能通过71-73残基而调节水通道的功能。二、AQP4的结构水通道蛋白(aquaporin,AQP)在脑水肿病理生理学机制中到了重要的作用。迄今已在脑内已

6、发现6种AQP，别是AQP1，3.freelRNA亚型,由N端外显子的差异所决定11。它们分别是AQP41M1、AQP41M23和AQP41M23X。AQP41M1编码的蛋白为M1,AQP41M23和AQP41M23X编码的蛋白为M23。M1比M23在N端多22个氨基酸。亚型的表达存在组织和年龄的差异。Ken-ichi等12发现,AQP4C端第276～280的5个氨基酸对于AQP4在细胞膜上的固定起着不可替代的作用,它们突变或缺失将导致AQP4不能固定于细胞膜上,影响生物学效应。由于AQP4在已知的汞结位点上缺乏半胱氨酸,对汞的水通透抑制作用不敏

7、感,因而AQP4属于汞不敏感性水通道蛋白(Mercurial-insensitiveiry-Moghaddam等13研究发现,AQP4位点特异性的锚定依赖于抗肌萎缩蛋白复合物(dystrophinplex),其成员之一的α-syn是维持AQP4在血管周围膜极性分布所必需的蛋白复合物。三、AQP4的分布与功能AQP4在机体的组织分布很广泛。在呼吸系统中,AQP4分布于小呼吸道上皮细胞基底侧质膜,该部分呼吸道包括终末支气管和呼吸性支气管,在肺组织中,水通道蛋白在妊娠晚期胎儿开始表达,一直持续至成年,在研究大鼠AQP4mRNA表达时,发现AQP4在妊娠

8、期胎儿仅有微弱的表达,但出生后表达迅速增强,出生后第2dmRNA水平增加8倍,达最高峰。Yasui发现,AQP4出生后表达迅速增强,但持