卡莫司汀机制研究

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1、卡莫司汀机制研究卡莫司汀机制研究【中图分类号1R722.12【文献标识码】B【文章编号］1004-4949（2014）08-0212-01卡莫司汀于属于烷化剂类抗肿瘤药物，能有效的抑制肿瘤细胞的生长与增殖，根据卡莫司汀（BCNU）的大量国内外相关文献，对该药的作用机制研究为指导临床用药提供依据。BCNU（卡莫司汀）是亚硝基腺类药物的一种，水解后形成具有活性的代谢产物，这些代谢产物可以引起DNA和RNA的烷基化及螺旋链发生交联。用于治疗某些肿瘤性疾病。其分子式为1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基腺。其可被冻干成浅黄色薄片或凝结块，分子量为214.06

2、o极易溶于乙醇和脂类，不易溶于水。按说明书所叙述配制注射液后进行静脉灌注给药。机制研究如下。一离体1）氯乙基亚硝基腺已广泛用丁治疗人和试验性动物肿瘤。早期观察到用亚硝基腺类药物，例如BCNU,治疗后同源移植肿瘤小鼠的生存率＞90%,而且该类药物可以对抗相同肿瘤的并发。有人观察了BCNU引起该作用的机制。用BCNU进行肿瘤细胞的在体和离体的靶向治疗研究，用直接细胞毒作用分析方法来分析细胞对口噬细胞介导的细胞毒性作用的易感性增强的情况，或用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用分析来分析他们对巨噬细胞介导的细胞毒性作用易感性增加情况。相反，由细胞毒性T淋巴细胞（

3、CTL）、自然杀伤细胞（NK）、或淋巴因子激活性杀伤细胞（LAK）引起的抗肿瘤细胞毒性作用并没有在BCNU靶向治疗后有所改变。还对在体条件下BCNU对不同细胞毒性效应细胞的直接研究。通过对BCNU处理肿瘤耐受小鼠的巨噬细胞、NK、LAK和CTL活性进行筛查，B的是了解离体条件下对抗未处理肿瘤细胞的细胞毒性作用能力。与对照组相比较，BCNU治疗组中肿瘤特异性CTL和LAK细胞活性增强，而NK细胞和□噬细胞的细胞毒性作用没有改变。实验结果证实抗肿瘤药物BCNU不仅仅可以增强抗肿瘤免疫作用，还可以选择性的作用丁不同的效应细胞，引导整体增强抗肿瘤免疫作用,使

4、同源性肿瘤得到快速治愈。2）DTI-015（BCNU的100%乙醇溶液)的肿瘤内给药利用有机溶剂加速药液灌注以进行肿瘤治疗。RIF-1肿瘤或是单独使用乙醇或0.05〜1.0mgDTI-015或静脉注射0.5mgBCNU进行肿瘤内注射治疗。单独用乙醇或静脉注射0.5mgGCNU都不会明显的产生肿瘤生长延迟作用。相反，DTI-015肿瘤内注射则可在每个剂量组都产生明显的抑制肿瘤生长的作用(P<0.05至P<0.001)o我们已经定量测定了0・5mgDTI-015肿瘤内注射或腹腔注射0.5mgBCNU后RIF-1瘤内N7-(2-轻乙基)鸟卩票吟(N7-H0

5、EtG)的含量。未加处理因素的对照组、腹腔注射BCNU的治疗组N7-H0EtG(mmol/molDNA)的水平为〈或=0.08,DTI-015肿瘤内注射N7-H0EtG的水平为13.15.6oRIF-1瘤内注射DTI-015后N7-H0EtG水平是腹腔注射BCNU后N7-H0EtG水平的164倍。这些研究证明DTI-015瘤内注射可使肿瘤内DNA加合物水平迅速升高，与腹腔内注射BCNU相比对肿瘤生长的抑制作用明显增强。二在体1)亚硝豚类药物-双氯乙亚硝服［1,3-bis(2-choloroethyl)-1-nitrosourea,BCNU］是临床上一

6、类重要的抗肿瘤药物，它们在生物体内释放出活泼的烷化基团，造成DNA鸟卩票吟笫6位氧原子的烷基化，进而引起D7A链间交联，导致细胞死亡。细胞内的06-甲基鸟卩票吟-DNA甲基转移酶(0~methy1guanine~DNAmethytransferase,06-MT)能够特异地修复上述损伤，是决定肿瘤细胞对亚硝腺类药物是否敏感的关键因素。2)卡氮芥是氮芥类抗肿瘤药。颈内动脉灌注卡氮芥是胶质瘤化疗较为理想的给药途径，但也常导致眼及脑损害。卡氮芥与DNA具有较强的亲和性，与DNA相结合，生成具有活性的自由基，使DNA链断裂而发挥抗瘤作用，同时也耗尽了体内的抗

7、氧化系统，从而损害了正常脑组织。许多实验结果表明，体内注入抗氧剂，由于肿瘤组织内缺乏诱导酶及抗氧剂水平低于正常，不仅不会激化肿瘤的生长，而且在一定条件下能阻止其生长，所以化疗的同时应用抗氧剂是有效的辅助治疗措施。脑组织内含有大量的磷脂、侧链为多不饱和脂肪酸(PUFA),极易受到过氧化的中间产物自由基与最终分解产物丙二醛对膜结构产生严重的损害，影响膜的功能，使线粒体等细胞器结构与功能改变,造成脑的损害。脑组织为代谢最活跃的器官，卡氮芥阻碍了核酸的翻译、转录过程，使蛋口合成减少，内二醛与酶结合成Schiff碱，使酶的活性丧失，同吋膜的脆性增加，线粒体膨胀

8、，溶解，微粒体膜上存在卩票吟氧化酶和NADPH,并有铁还原剂，为微粒体脂质过氧化提供了强有力的催化系统，导致