第二十章 靶向制剂2016上传

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1、第二十章靶向制剂Target‐orientedPreparations1第一节概述传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药的剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。2靶（target）：目标、标的靶向（targeting）:作用于目

2、标=命中目标靶向药物（targetingdrug）:命中目标的药物分子靶向给药系统:命中目标的药物制剂（靶向制剂）靶向治疗（targetingtherapeutics）：命中目标的治疗方法或手段3靶向制剂定义靶向给药系统(target-orienteddrugdeliverysystem)简称TODDS或TDDS是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。俗称导弹药物制剂是EhrlichP在1906年提出4靶向作

3、用定位浓集理想的载体无毒安全可靠生物降解TODDS控制释药缓释效果5TODDS是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。6TODDS早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物但随着研究的深入,TODDS已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究7我国TODDS的研究方向药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物白蛋白微

4、球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等8靶向制剂的作用特点1、靶向制剂应具有的作用特点①使药物具有药理活性的专一性；②增加药物对靶组织的指向性和滞留性；③降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量；④提高药物制剂的生物利用度。92、靶向制剂还可解决其他制剂所遇的问题①药剂学方面的稳定性低或溶解度小；②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性(酶、pH值等)；③药物动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性；④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。10第二节靶向制剂的体内作用

5、机制和分类通常根据靶向制剂在体内作用的靶标不同，将其称为一级靶向制剂指到达特定的器官或组织二级靶向制剂指到达器官或组织内的特定的细胞三级靶向制剂指到达靶细胞内的特定的细胞器111.一级靶向制剂以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂对肺黏膜组织的靶向制剂，对肝部位的靶向制剂等在临床上可以通过局部给药，或者采用介入给药的方式实现122.二级靶向制剂以特定细胞为靶标输送药物的制剂肝脏的靶向制剂，需要明确指出所针对的特定细胞：针对肝实质细胞药物输送针对肝肿瘤细胞的药物输送针对肝内库弗氏细胞

6、的药物输送133.三级靶向制剂以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂利用线粒体膜内外较大的跨膜电位，开发亲脂性阳离子（lipophiliccations）载体通过连接靶向线粒体基质蛋白的N端信号肽序列，在线粒体外膜转位酶的作用下，实现靶向线粒体的细胞内输送。14根据靶向制剂作用机制分类1.被动靶向制剂（passivetargetingsystems）2.主动靶向制剂(activetargetingsystems)3.物理化学靶向制剂（physico-chemicalconditionres

7、ponsivedeliverysystems)151.被动靶向制剂（passivetargetingsystems）即自然靶向制剂系指由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，因此是通过正常生理过程送至肝、脾等器官，若要求达到其它的靶部位就有困难。RES和EPR(enhancedpermeabilityandretention)效应与主动靶向制剂的最大差别在于载体构建上不含有具有定分16子特异性

8、作用的配体、抗体等。①粒径与体内分布在2.5~10μm微粒，大部分积集在巨噬细胞；小于7μm微粒，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒，通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡；200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。18除粒径外，微粒表面的性质对药物的体内分布也起着重要作用。如荷电性疏水性表面张力等一般而言，表面带负电荷的微粒易被肝脏