肿瘤及靶向制剂课件

《肿瘤及靶向制剂课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、丰都县人民医院药学教研室：魏华波肿瘤及靶向制剂概念（tumor）肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤tumor良性肿瘤恶性肿瘤癌cancer（由上皮形成）肉瘤sarcoma（由间质、纤维细胞形成）恶性肿瘤可按其组织学起源不同分为癌和肉瘤。部分肿瘤起源复杂，医学上常用人名或习惯性命名表示。如：尤文氏肉瘤、白血病、间皮瘤、葡萄胎等。其中有良性的，也有恶性的。癌：起源于上皮组织。多发生于老年人，以淋巴转移为主，晚期才出现血道转移肉瘤：起源于间叶组织。生长速度快，多发生于

2、青少年且早期即有血道转移。肿瘤及其靶向制剂微管蛋白血管新生基质金属蛋白酶转氨酶血管内皮生长因子酪氨酸蛋白激酶端粒和端粒酶抗原抗体热休克蛋白表观遗传调节剂传统的化学治疗主要针对细胞的DNA结构、干扰核酸生物合成、阻止DNA复制及RNA合成等，通过这些方式对癌细胞起到杀伤作用，但是这种作用没有方向性，对于其他正常细胞也会有不同程度的影响，对用药剂量要求较高，副作用比较大。随着分子生物学的发展，有关正常细胞与恶性肿瘤在分子层面的差异逐步被发现，针对肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，定向的作用于肿瘤细胞某些靶点，有效杀伤肿瘤细胞的同时最大程度地减少对正常细胞的影响，从而明显降

3、低了其药物毒性，增加了患者耐受性及依从性。经过广大科研人员的努力，如今已发现了众多有发展潜力的抗肿瘤靶点，已有大量靶向抗肿瘤药物投入临床，现将主要的热点抗肿瘤靶点及药物介绍如下。81.微管与靶向制剂靶向制剂许多天然与合成化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要功能是与微管作用以抑制其聚合，阻止纺锤体的形成，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，或者促进微管聚合，抑制微管解聚，进而影响细胞分裂。代表药物：多西他赛（多西紫杉醇）、紫杉醇、长春瑞滨（异长春花碱，诺维本）多西他赛属于微管解聚抑制剂，是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国罗纳普朗克乐安公司开发的一个半

4、合成紫杉醇衍生物，该品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂，是用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。多西他赛紫杉醇：是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小。紫杉醇紫杉醇LLC公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型，商品名Abraxane），是全球唯一应用白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物，适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，该品种把白蛋白结

5、合型紫杉醇优先供应给肿瘤细胞，让紫杉醇更好与之接触，导致肿瘤细胞死亡，所以，起效更为快捷。2.肿瘤血管新生与靶向制剂基底膜分层、碎裂、消失胶原酶(collagenases)基质金属蛋白酶(MMP)尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)整合素v3TextinhereTextinhere1.基底膜破坏2.内皮游走3.内皮细胞增殖4.管腔形成5.基底膜再形成周细胞游走形成完整的微血管结构MMPs是一类富含钙、锌离子的内肽酶类，对细胞质基质的降解和重建起作用。在正常细胞中MMPs和MMPs组织抑制剂处于平衡状态，当MMPs受到一些刺激物刺激、破坏平衡，导致MMPs活性增高，

6、使细胞质基质过分降解，为各类疾病的发生与发展创造了条件。MMPs几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视，被认为是该过程中主要的蛋白水解酶。2.1基质金属蛋白酶（MMPs)与靶向制剂氨肽酶Ｎ是一类富含锌离子的膜结合型外肽酶，广泛表达于哺乳动物的肾脏、小肠以及中枢神经系统等其他组织中。肿瘤细胞表面发现有大量的APN表达，对肿瘤周围血管生成、周围组织的侵润起重要作用。氨肽酶使细胞质基质的一些成分降解，促进了肿瘤细胞的快速生长与转移；此外，氨肽酶还会在抗原递呈细胞表面表达，对

7、免疫活性物质起降解作用，降低生物机体免疫力，削弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的鉴别与破坏力。2.2氨肽酶N(APN)与靶向制剂2.3血管内皮生长因子(VEGF)与靶向制剂肿瘤血管生成受正负两方面调控因子控制。血管内皮因子及其酪氨酸激酶受体在肿瘤的新生血管生成以及肿瘤中既存血管的维持方面具有极其重要的作用。代表药物:贝伐单抗（Avastin），是一种抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。最近研究发现，血管生成抑素（Angiostatin)和内皮抑素（Endostatin)也可以通过拮抗血管生成因子而发挥高效的抗肿瘤作用。VEGF是血管生成或新血管生成的激活剂，通过

8、结合特定的