治疗性乙肝疫苗的研究现状

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1、治疗性乙肝疫苗的研究现状治疗性疫苗是近年发展起来的免疫治疗新概念，旨在打破机体的免疫耐受，提高机体特异性免疫应答，清除病原体或异常细胞，使疾病得以治愈。从发展趋势來看，乙川:病毒治疗性疫苗将成为本世纪对慢性乙肝病毒感染特別是慢性乙肝病毒携帯者治疗研究领域的热点，它与现有抗乙肝病毒药物的联合应用，将成为一种新的治疗方法。治疗性疫苗是近年发展起来的免疫治疗新概念，旨在打破机体的免疫耐受，提高机体特异性免疫应答，清除病原体或界常细胞，使疾病得以治愈。治疗性疫苗主耍应用于病毒感染、肿瘤等疾病的治疗。治疗性乙肝疫苗的应用针对慢性乙肝患者

2、或HBV携带者，通过不同途径呈递乙肝抗原，打破机体的免疫耐受，有效诱导免疫应答，达到清除乙肝病毒的目的。乙肝治疗性疫苗是治疗慢性乙肝的重要措施，本文就其研究进展作一综述。治疗性疫苗分为三类：蛋白类疫苗、DNA疫苗、细胞疫苗，其中蛋白类疫苗包括亚单位疫苗、免疫复合物疫苗、多肽疫苗。1治疗性疫苗的研制1.1蛋口类疫苗1.1.1亚单位疫苗用于慢乙肝治疗的亚单位蛋白疫茁是通过基因工程方法生产的重组HBsAg,包含HBV包膜蛋白的不同组分(prcSl、prcS2、S),并通过哺乳动物细胞及酵母菌系统表达。研究表明，应用PreS2/S疫f

3、t](GenHevacBRO,PasteurMerieux)或S疫苗(RecombivaxRO,Merck)対CHB病人进行治疗，证实亚单位疫苗能够减低HBV的复制，但疗效仍有限。KljHepacare疫苗虽然有很强的免疫原性，能够降低免疫耐受儿童血清中病毒DNA拷贝数，但不能有效清除肝细胞内cccDNA,治疗效果仍不理想。1.1.2免疫复合物型疫苗(immunogeniccomplex,1C)疫苗复口人学医学院闻玉梅等构建了HBsAg加人抗HBS免疫球蛋白作为免疫原性复合物型治疗性疫苗，这种疫苗是通过改变对HBsAg的呈递方

4、式以诱生冇效的免疫，消除免疫耐受性。抗体能对抗原的免疫原性起到增强的作用，在于增加抗原被APC细胞捕获并加工处理，进而激活抗原特异性淋巴细胞，诱导发生免疫应答反应。应用IC对慢性乙肝患者进行治疗，结果表明，该Ic不仅能打破HBsAg转基因小鼠的耐受状态，R激发nl型应答(IFN—7及IL一12分泌增加)，使血清HBsAg转阴，初步显示了抗原一抗体复合物(Ic)的免疫治疗作用。此类疫苗也存在不足，即对细胞免疫应答的激发远高于对体液免疫应答的激发，因此需要进一步优化。1.1.3多肽疫苗由于蛋口质抗原不是通过完整的分子发挥作用的，抗

5、原分子表位的研究是近年來新的研究趋势——有效的保护収决于一组表位的组合与搭配。通过对蛋口质抗原的B细胞表位、Th细胞表位、CTL细胞表位、NK细胞表位及MHC限制位等冇利于免疫识别表位的深入研究，为设计新一代高效、高特异性疫苗奠定了基础。针对CTL表位的脂肽疫苗:此种疫苗的理论基础是基于抗原分子表位水平的研究。山于蛋白质抗原通过表位來体现英免疫特界性，有效的保护性免疫有赖于一组表位的搭配与组合。已知HBcAg中的多肽1827是HLAA2组织相容性抗原，可被CTL识别而产生免疫应答。将其和Th细胞多肽表位(破伤风类毒索的T细胞表

6、位肽，TT830843)以及脂质分了共价结合后制成了TheradignHBV疫苗，提高了CTL多肽的免疫原性，不仅能打破慢性乙肝患者体内T细胞耐受，激发特界性及CTL应答，并使受试者血清病毒DNA转阴或拷贝数降低。1.2核酸疫苗DNA疫苗是20世纪90年代出现的新的疫苗形式，是一种含抗原基因的表达质粒，诱导细胞免疫应答为主的免疫应答，尤其是TCL应答，在治疗性疫苗硏究中占重要位置。DNA疫苗的制备包括：(1)编码某种蛋白质抗原的基因片段的扩增，包括HBsAg.HBcAg和HBeAg等基因均可作为目的基因;(2)插入真核细胞表达

7、载体以构建重组质粒，可供插入目的基因的载体包括逆转录病毒载体、腺病毒载休和纯化的裸DNA载体。机体接种疫苗后，宿主细胞摄取质粒并表达抗原蛋白，诱导机体产生特异性细胞免疫和体液免疫应答。-•般认为，DNA疫苗在体内持续表达抗原并反复刺激免疫活性细胞，是其诱导强烈免疫应答的关键。研究表明,DNA疫苗可诱发以IgG2a型抗体为主的体液应答(IgGl/IgG2a<0.3)和CTL应答，呈Thl型应答，抗体滴度高，维持时间长。此外，DNA疫苗构建简单、制备方便，且可采用多种方式接种，如肌注、口服和黏膜免疫等，并均能诱导Thl极化。有报道

8、指出，口服接种pRc/CMVHBs也能打破HBsAg转基因小鼠耐受状态，激发Thl型应答，诱导高活性CTLs和高滴度IgG2抗体，降低肝组织HbsAgmRNA及HbsAg水平，表现出抑制肝细胞内病毒复制和清除病毒cccDNA作用。Mancini等用编码preS2/S蛋白的垂组