药物多晶型综述

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1、多晶型药物及其研究进展常伟强2011级研究生1班学好20110551832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物的两种不同晶型，自此药物多晶型现象开始进入药学工作者的研究视野，国际上对晶型化学药物临床作用研究始于20世纪50年代，从80年代开始对个别药物采取了“药物晶型”的产品质量控制。我国对晶型药物研究起步较晚，20世纪90年代中期对尼莫地平的研究才使药学工作者认识到药物晶型控制对药物临床疗效的重要作用。自此，国内研究人员给予了极大关注并做了一定有意义的工作。事实上，各类固体化合物的多晶型问题是普遍存在的，在有

2、机化合物中大约1／3的样品存在多晶型问题。通过对美国药典(20版)片剂样品统计，大约有40％的药物存在多晶型现象。中国药典(2000版)共收载化学药品1699种，其中固体药物制剂约有1336种，有许多药物存在晶型问题。多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。1.药物多晶型的概念及其形成原因晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。结晶物质的内部结构称为晶型，同质多晶的不同晶型在于其分子(原子、离子)的排列有一定规律，形

3、成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、堆积所需的晶格能时，可形成不同的晶型。同一晶体有两种以上晶型存在，即单一化合物或单质结晶同时存在两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型。晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［1］，二者有本质的不同。另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点

4、、溶解度，从而影响药物的生物利用度。对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［2,3］。有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或水分子时，该药物存在多晶型现象的可能性就会增大，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型。不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在多晶型现象。药物结晶时的溶剂、温度、湿度等，制剂制备过程中的粉碎、混悬、压片等，都会影响到药物的晶型。

5、如在红霉素结晶过程中异丙酮、正丁醇、乙醇等原溶剂对红霉素结晶晶习(晶体的生长习性)及纯度均有影响[4],而以丙酮和乙醇的混合溶剂作为原溶剂时，则可较好地改善红霉素晶习并提高其纯度。1.研究药物多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。药物多晶型是固体药物的重要科学内涵。研究固体药物多晶型有利于控制药物在制备、贮存

6、过程中晶型的稳定性;通过多晶型研究,可以发现有利于发挥药物作用的药用优势晶型,可以改善药物的溶出速度和生物利用度,提高药物的治疗效果,减小药物毒性;根据晶型的特点确定制剂工艺,改善固体药物制剂的性能,可有效保证生产的批间药物等效性。药物多晶型的研究和认识,直接关系到固体口服药物制剂的质量[5-6]。在我国,普遍存在的同一药物国产药与进口药之间疗效差异显著的主要原因之一,就是药物的晶型问题[7]。晶型药物管理是保证药物质量的重要措施。目前,我国药品研发和管理机构逐步认识到晶型药物的重要性,如在药品审评的很多环

7、节均有对药物晶型的规定和要求,以确保药品质量。国际药物管理机构经过长期探索,形成了相对成熟的晶型药物管理规范,对固体药物晶型的要求更加科学和审慎,如欧洲药典适用性证书(CertificateofSuitability,COS或CEP)中就对药物晶型做了特别规定:“如果申请是原料药的某种特定晶型,那么申请材料中应对检测方法和限度进行描述,以控制晶型纯度。这个检测项和限度要包括在证书中,并以子标题标出其晶型”,充分体现了药物晶型研究的重要意义[8]。3.药物多晶型研究常用方法尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝

8、对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X-射线粉末衍射法以及X-射线单晶衍射法等。近年发展起来的方法有：固态核磁共振法，