干细胞治疗糖尿病探究近况

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1、干细胞治疗糖尿病探究近况［关键词］糖尿病干细胞胰岛【摘要】本文对本世纪以来干细胞治疗糖尿病的若干研究，包括胰岛的体内发育、分化及其标志物，以及应用胰导管干细胞和胚胎干细胞进行定向诱导分化为胰岛对糖尿病进行细胞治疗的实验进行了综述。随着干细胞技术的不断完善，人类最终能治愈糖尿病。全球糖尿病(diabetesmellitus,DM)患者约1.25亿(我国也已达4000万)，预计2025年将达3亿［1］,已成为严重危害人类健康的重大疾病之一，特别是久病引发的多系统损害，及最终的肾功能衰竭。DM发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫调控和化学因子。自

2、1922年发现了胰岛素至今，DM的治疗以药物和注射胰岛素为主，目前，学者们开始关注经胰岛移植恢复患者体内代谢紊乱的方法，但因组织来源匮缺，制约了胰岛移植研究的开展，因此寻找合适的胰岛移植物的研究便成为了当务之急。随着分子、细胞和发育生物学技术的进展，增加了干细胞定向诱导分化成胰岛的可能性但由于这一技术还处于实验室的实验阶段，而且方法也并不统一，因此有必要将近期研究进行汇总，希望能对在这方面进行研究的同僚们有所帮助。1胰岛体内的形成、发育、分化与鉴定1.1胚胎胰岛分化胚胎胰岛的分化分4个阶段：(1)胚胎9〜10周为零散的多激素细胞阶段；(2

3、)胚胎11〜15周为未成熟的多激素阶段；(3)胚胎16〜19周为单激素核心胰岛阶段；(4)胚胎30周后为多形胰岛阶段(Bocian,HistochemCellBiol,1999)O在胰岛形成过程中，内胚层细胞形成许多小导管网，其末端膨大部分的细胞团发育为外分泌腺泡，与此同时，一些细胞群或细胞索不出现管腔，卷成团并与其他细胞索分离开，分散在腺泡之间，内含丰富的毛细血管网，最后发育成具有内分泌功能的胰岛。1.2胰岛细胞分化的调节Ferber[2]认为胚胎发育早期的信号源于脊索，后期的信号源于间质，经诱导的胰管上皮细胞增殖分化形成胰岛细胞，但至

4、今为止其诱导因素并无统一认识oPDX1：一种同源框转录因子(homeoboxtran~scriptionfactor),即胰十二指肠同源异型盒基因(pa-ncreaticandduodenalhomeobox1),编码胰腺十二指肠同源框蛋白1,又称IPF-1、IDX-1.IUF-loLu(Lu,Endocrinology,1996)认为PDX1是胰腺发育及胰岛素基因转录表达的关键性转录因子，即决定于胰腺前体细胞向B、A、D细胞的分化。Mckirmon[3]认为PDX1对于肠内胚层背胰芽和腹胰芽的生长、分化起重要作用。Dutta[4]认为早

5、期胰腺表达的PDX-1对胰腺上皮的形成和分化是必需的。Gu[5]认为所有胰腺细胞均来源于PDX1表达的前体细胞，是最先发现的胰腺发育决定基因，随着胰腺发育PDX1的表达逐渐减弱，如缺失将导致胰腺无法形成。Docherty［6］的研究证实小鼠PDX1基因的纯合子缺失、突变会导致胰腺无法形成。ngn3：ngn3即神经元素3(neurogenin3),是胰腺发育过程中短暂表达的蛋白，可能是胰腺内分泌细胞系的定向因子，且在成熟胰岛中不存在。用PDX1启动子促进转基因小鼠中早期胰腺前体细胞中ngn3表达，会导致内分泌细胞数增加，外分泌细胞数减少。n

6、gn3缺失的纯合子小鼠中胰岛细胞和nestin+胰岛前体细胞在发育各阶段都缺失［6］。Lee［7］认为ngn3基因与胰岛分化有密切关系，因为ngn3基因缺陷小鼠不能表达胰岛其他特异性转录因子，包括isletl.PAX4、PAX6,而缺乏PAX6、Neu_roDl.NKN6.1或NKX2.2的动物胰腺中表达ngn3,表明ngn3位于这些因子的上游，且对启动内分泌细胞分化必不可少，而分化后期关闭。Gasa［8］通过表达的腺病毒感染胰腺导管细胞，建立了体外调控分化模型，发现ngn3和NeuroDl活化胰岛分化的基因并不重叠，表明这两个bHLH蛋

7、白在胰岛发育活动中具有不同的功能。Mellitzer［9］通过将cDNA插入到前体细胞的3’端非翻译区，通过EYFP定位NGN-3表达，发现内分泌前体细胞在缺乏间充质信号刺激情况下，可在体外扩增，向内分泌细胞分化为其默认的途径。Leon［10］用抗新霉素基因筛选用含Nkx6.1前体基因质粒转染鼠胚胎干细胞。培养后用筛选Nkx6.1阳性细胞，发现这些细胞分泌胰岛素，注入糖尿病鼠体内可使其血糖恢复正常。Foxa2：内分泌的关键调控基因是forkhead基因Foxa2OGuo[11]诱导内胚层分化的研究发现，Foxa2可被Foxd3激活，而被0

8、ct4抑制。内胚层分化可通过抑制0ct4表达实现。Foxa2基因关键参与肺、肝、胰发育。缺乏Foxa2基因，鼠不能产生前、中肠内胚层(Ang,Cell,1994)OHNF：HNF4参与肝、肠、