肿瘤细胞的糖酵解机制与基于糖酵解的肿瘤治疗策略_慕容

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1、约物生物技术PharmaceuticalBiotechnology2009J16(6):573〜577•综述.肿瘤细胞的糖酵解机制与基丁糖酵解的肿瘤治疗策略慕容，胡容，郭青;T(中国药科大学药学院，江苏南京210009)摘要肿瘤細胞在缺氧环境中能利用糖酵解产生能量，甚至在供氧充足时•形成対“有氧糖酵解”的依赖，grWarburg效应”。文章综述了肿瘤细胞糖酵解的主要机制、影响因索及基于糖酵解的肿瘤治疗策略。AMP激活的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)是细胞内重要的能量感受器，受ATP水平的调控，活化后可抑制物质合成，促进糖酵解和脂肪酸代谢，产生能量。

2、肿瘤组织常呈现缺氧区域，低氧诱导因子(hypoxm-induciblcfactor，HIF)可介导缺氣适应性反应，促进糖酵:解过程中酶的表达，抑制三竣酸彳盾环和氧化磷酸化。最近发现，抑癌基因P53能够调节有氧呼吸与糖酵解的平衡，其抗氧化和促氧化作用都有助于抑制肿瘤細胞的生长。肿瘤细胞糖酵解的理论推动若抗肿瘤领域基础硏究的发展，基于糖酵解的抗肿瘤手段不断涌现，正成为当前肿瘤预防、诊断与治疗的崭新策略之—*O关键词肿瘤;糖酵解;AMP激活的蛋白激酶；低氧诱导因子；p53中图分类号：R73-3文献标识码：A文章編号：1005-8915(2009)06-0573_05收稿日期：2009・O4・30修

3、回日期：2009・O?・26作者简介:慕容，1984年生，女，中国药科大学2007级硕士硏究生，从事肿瘤约理学硏究。通讯作者:郭青龙'中国药科大学教授'博士生导师'an

4、比率増加⑵。硏究发现，勺成年小鼠正常肝脏、肾脏细胞相比，小鼠腹水瘤細胞糖酵解产生的ATP含量占总ATP生成量的百分比有大幅度增力D»Warburg由此推测»肿瘤细胞具有较高的糖酵解代谢比率D，。Warburg当时认为，肿瘤细胞内线粒体数量減少，线粒体呼吸功能受损、导致有氧糖酵解増加，以补偿总ATP的损失®。然而，之后的硏究显示，肿瘤细胞内线粒体的数量往往较为充足，这使得糖酵解代谢途径在肿瘤细胞牛长过程中的重要性被长期忽视,通过干涉糖酵解治疗肿瘤的尝试寥寥无几。这也部分缘于Warburg认为,肿瘤细胞的产能方式向糖酵解转变可能只是一种并发现象，并非其内在属性。1肿瘤细胞的糖酵解机制1.1代谢调

5、控子AMPKAMP激活的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)是细胞内重要的能量感受器和代谢稳态的调节子，由催化亚基我1调节亚基13(17••乙:戈高度保守的异源三聚体。各亚基独立编码，形成12种可能的同工酶⑻。作为能量感受器，AMPK是所有真核生物体内经典的代谢调控子.AMP水平升高时被激活，又受ATP和糖原的抑制-通过P亚基细胞内的葡萄糖、糖原及其代谢酶相联，识别能量水平并发出信号⑷。当ATP：AMP比率降低时，AMP直接结合于AMPKy亚基的扌亍域改变异源三聚体的构象，暴露a亚基的活化部位，使172位苏氨酸磷酸化，激活AMPKO活化的AMPK磷酸化其

6、下游底物，抑制儿个耗能的物质合成过程，包括脂肪酸、胆固醉及蛋白质的合成，也可促进糖酵解和脂肪酸的代谢'上调葡萄糖转运蛋白(glucosetransporterproteinGlut)Glml/4,增加葡萄糖向細胞内的转运。CaMKKp介导的Ca*依赖性途径和LKB1介导的AMP依赖性为上游£一宀活AMPK。作为AMPK的上游激酶，LKB1是新近发现的哺乳动物细胞的一种抑癌基因，突变型常见于Peutz-Jeghers综合症患书，并已在非小细胞肺癌的鱗状肿瘤亚型中发现⑸。CaMKK是酵母的AMPK激酶，在哺乳动物细胞中，钙浓度的升高可诱导CaMKKp，激活AMPKW。一系列激素、因子或药物，如二

7、申双狐、嘍畔I林二恫类、脂联素、瘦素、犷―养因子、白介素-6、「-梓酸、大麻酚类等,均能在体内或体外间接激活AMPK®。除AMP外，也有一些小分子可直接作用于AMPK的亚基并将其活化。A-769662是近年发现的囉吩并毗陡类AW1PK激动剂，可唯一作用于含洱亚基的AMPKW。新型小分子PT1可在体外变构活化AMPK的a亚基，而不影响细胞的AMP：ATP比率⑻。哺乳动物雷帕'痔索耙点(mammaliantarg