血管平滑肌细胞表型转换的机制

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时间:2020-01-31

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1、血管平滑肌细胞表型转换的机制基础医学院07级临床一班陈依然90701114摘要由血管平滑肌异常增殖导致的血管重构是PCI术后再狭窄的重要原因之一。血管平滑肌细胞增殖能力与其表型转换密切相关。本文讨论了血管平滑肌细胞表型转换的特点、机制和相关信号传导途径。关键词血管平滑肌细胞表型转换信号传导途径正文自1977年冠心病介入治疗技术问世以来,其术后再狭窄(RS)一直是一个影响其远期疗效的重要问题。虽然RS的具体机制尚不明确,但目前已经公认血管平滑肌细胞(VascularSmoothMuscleCell,VSMC)异常增殖、迁移及大量合成细胞

2、外基质是其主要原因。而VSMC增殖的首要条件就是表型转换。VSMC的表型可分为分化程度较高的收缩型(分化型)和分化程度较低的分泌型(未分化型或去分化型),我将就其特点和两者之间相互转换的相关信号传导途径进行探讨。1.表型转换的特点VSMC来自胚胎发育时期的中胚层,逐渐分化为不同的细胞群并获得具有成年特征的分化表型,即收缩型。但与骨骼肌、心肌细胞不同的是,VSMC在分化成熟后仍可在某些因素的刺激下去分化成为分化程度较低的分泌型。有报告称,这两种表型可能代表了共存于血管壁内一系列不同表现型的两个极端类型,且表达不同的基因和蛋白。正常成人动

3、脉血管的VSMC以收缩型为主,其主要功能是维持血管的弹性和收缩血管。收缩型VSMC增殖、迁移能力差或无,胞体呈梭形或带状,含大量肌丝和结构蛋白含,合成细胞器如粗面内质网、高尔基复合体含量较少,合成基质的能力差或无,体积较小。分泌型VSMC主要存在于胚胎中期血管和病理血管中,其主要功能是增殖、迁移入内膜以及合成细胞外基质蛋白。形态上类似成纤维细胞,肌丝和结构蛋白含量较少,合成细胞器增多,合成和分泌基质蛋白的能力较强,体积较收缩型大。根据VSMC两种表型表达蛋白的不同可以找到表型转换时相应的标志物。其中α平滑肌肌动蛋白(α-smoothm

4、uscleactin,α-SMA)在收缩型细胞中优势表达而在分泌型细胞中表达甚微,它是VSMC分化的早期特异性标志物,也是应用最多的收缩型标志蛋白。而骨桥蛋白(osteopontin,OPN)则作为应用较多的合成型标志物。有实验显示OPNmRNA在正常的动脉中并不存在,而在动脉粥样硬化中的表达程度则随粥样硬化程度的增加而增加。下表列VSMC表型转换的主要标志物。收缩型VSMC分泌型VSMCα平滑肌肌动蛋白(α-SMA)骨桥蛋白(osteopontin)调宁蛋白(calponin)epiregulin(EGF家族成员)肌动蛋白相关蛋白S

5、M22α弹性蛋白原(tropoelastin)平滑肌肌球蛋白重链(SMMHC)血小板凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)钙调蛋白结合蛋白(caldesmon)基质Gla蛋白(MGP)波形蛋白(vimentin) 结蛋白(desmin)纽蛋白(vincnlin)原肌球蛋白(tropomyosin)平滑肌细胞分化特异性抗原(smoothelin)机制金属蛋白酶(MMP-1)osteoglycinL型钙离子通道蛋白表格引自参考文献[9]。2.表型转换的相关信号传导途径和机制目前为止,VSMC表型转换与信号传导途径的关系并未完全明确

6、,但丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3-K、环一磷酸腺苷(cAMP)这三条途径是研究最多的三个通路。其所涉及的影响、调节因素包括表皮生长因子(EGF)家族成员、血小板源性生长因子(PDGF)、他汀类药物、血管内皮表型甚至SMA-α分泌等诸多因素,下面将详述这三条通路及其相关的调节因素。2.1MAKP级联途径MAPK级联途径具有促进VSMC增殖、DNA合成、分化和迁移的作用,是细胞增殖、分化的最主要通路。其途径为:有丝分裂原(主要是一些生长因子)与酪氨酸激酶受体在细胞膜表面结合,引起受体二聚化反应和两个受体分子内部双重磷酸化激活,

7、通过GTP交换蛋白RAS,依次激活蛋白激酶RAF(MAPKKK)、蛋白激酶MEK(MAPKK)、MAP激酶(MAPK),之后MAPK磷酸化下游底物分子包括MAPK活化的蛋白激酶(MAPKAPK)、核转录因子如Jun、Fos或Ets等、热休克蛋白和细胞质磷脂酶A2(PLA2)等,使细胞由G0期向G1期转变,最终诱导细胞增殖、分化、发育,炎性反应和凋亡等反应。在哺乳动物细胞中,三个MAPK家族途径已经被明确,他们是ERK通路,C-JUNN末端激酶(JNK/SPAK)途径和p38MAPK途径。图片引自参考文献[10]。上图为家兔颈外动脉内膜

8、损伤后VSMC的p38表达情况,S组为假损伤组(结扎实验侧颈外动脉),1~35为损伤后1~35天组。由图可知血管内膜损伤后p38表达旺盛,由此可推测p38MAPK途径的促VSMC增殖作用,进而推测损伤后的VSMC增殖是机

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