NLRP3炎症小体研究进展1.pdf

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1、《现代免疫学>2011年第31卷第1期NLRP3炎症小体研究进展毛开睿，孙兵(1．中国科学院上海生命科学院，生物化学和细胞生物学研究所，上海200031；2．中国科学院上海巴斯德研究所，中国科学院，上海200025)摘要：NIRP3炎症小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活，NLRP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用，包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应，到2型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症等。因此，作为炎症反应的核心，NIRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点。关键词：NLRP

2、3炎症小体；IL一113；炎症反应；疾病中图分类号：R392文献标识码：A文章编号：10012478(20H)0l一0001-04固有免疫作为机体第一道屏障系统，对外来病PYD结构域、BIR结构域和转录激活结构域。原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应NLR家族蛋白的中间部分是NOD结构域，主要答具有至关重要的作用。固有免疫通过模式识别受在激活过程中介导自身寡聚化。蛋白C端是亮氨体(PRR)来识别病原体的保守结构即病原体相关分酸富集结构域(LRR)，介导自身调控和识别子模式(PAMP)。常见的PAMP包括脂多糖PAMP。根据不同的N端结构域，又可以将NLR(IPS)、肽聚糖(

3、PGN)、鞭毛蛋白以及一些微生物家族分为四个亚家族：其中最早被发现的NLR分的核酸分子。这些PAMP能够被PRR识别进而激子CHTA对于调节MHCⅡ类分子的表达具有关键活下游信号通路，引起炎症反应或者抗菌应答u]。作用；第二个亚家族为NOD1和NOD2，能够识到目前为止，已经发现三类PRR：(1)Toll样受体别细菌肽聚糖的不同亚单位，并激活下游NF—xB(TIR)：一类主要定位于细胞膜或者内体膜的跨信号通路[5；另外两个亚家族分别为NLRP和膜分子，其胞外区识别配体分子，胞内区传递信IPAF／NAIP，其中一些分子能够在激活情况下形号，激活下游NF—xB等信号通路；(2)RIG—

4、I样受成炎症小体，激活Caspase一1，促使II一1J3活化体(RLR)：一类胞内的螺旋酶，主要参与病毒的成熟。识别并激活I型干扰素，抵抗病毒感染；(3)NOD2002年，Martinon等报道NLRP1能够与样受体(NLR)：一类细胞内感应分子l2]。有一些Caspase一5相互作用，并通过一种称为ASC的分子NOD样受体在激活后，形成巨大的蛋白复合体即与Caspase一1相互作用，形成由这四种分子共同构“炎症小体”[]，激活胱天蛋白酶Caspase一1，进而成的高分子量蛋白复合体，称为炎症小体(inflam—对IL—lp和II一18等炎症因子的前体形式进行切roasome)]

5、，从而活化Caspase一1，促进IL—lj3前割，使其成熟并释放到胞外，引起炎症反应。本文体分子的成熟和释放。NIRP1也是第一个被报道主要介绍NIRP3炎症小体的激活及其在各种疾病能形成炎症小体的NLR分子。随着研究的深入，中的作用。到目前为止，已经报道通过形成炎症小体发挥功能的分子主要有四个，包括NLRP1、NLRP3、1NLR家族和炎症小体IPAF和AIM一2。NLRP1炎症小体能够被炭疽毒到目前为止，NOD样受体(NLR)家族蛋白在素所激活]，IPAF能够识别一些胞内菌的鞭毛蛋人类中已发现23种分子，在小鼠中至少有34种分白以及细菌的Ⅲ型或Ⅳ型分泌系统]，AIM一2主子l

6、_4]。以下是NLR家族成员的特征性结构。其N要识别细菌或病毒的DNAE]，而NLRP3炎症小端是效应结构域，主要介导蛋白之间的相互作用。体能被各种类型的分子、细菌或病毒所激活，因而已知主要存在四种N端结构域：CARD结构域、也是研究的最多的一种炎症小体。《现代免疫学)}2011年第3l卷第1期提出三种模型。第一，半通道模型。当胞外的2NLRP3炎症小体被多种刺激剂所激活ATP激活其细胞表面受体P2X7后，能够打开其NLRP3炎症小体是目前研究得最多的一种炎介导的离子通道，使钾离子外流，并能够通过症小体。NLRP3炎症小体不仅能被许多细菌、病Pannexin一1在细胞膜形成小孔l2

7、，一些NLRP3的毒等病原体所激活，同时也能被体内自身产生的配体通过小孔进入细胞内激活NLRP3炎症小体。“危险信号”激活。能够激活NLRP3炎症小体的病但是由于NLRP3的激活剂有不同的结构，NLRP3原体包括以下几种。在真菌中，白色念珠菌和酿酒不太可能直接与多种激活剂直接作用；第二，溶酶酵母能够通过蛋白酪氨酸激酶Syk介导的信号通体破坏模型。许多晶体类物质如MSU晶体、硅路来激活NLRP3炎症小体l_g]；细菌方面，金黄色石、石棉、G淀粉样蛋白、铝佐剂以及胆固醇晶