肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗.ppt

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1、肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗镇江市中医院朱辟疆肾间质纤维化的机制中医对肾间质纤维化的认识西药抗肾纤维化治疗中药抗纤维化的治疗一、肾间质纤维化的机制分子机制主要与以下4个方面有关：（1）细胞活化和受损，炎症损伤引起肾小管上皮细胞受损活化，肾间质单核-巨噬细胞浸润和肾小管细胞的过度凋亡。（2）促纤维化和抑制纤维化相关因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活性因子及趋化粘附因子等。（3）肾脏纤维化的形成，主要表现在基质蛋白的合成增多，降解减少，基质蛋白过度沉积在肾间质。（4）肾脏纤维瘢痕形成和组织重塑，导致肾实质损毁和肾功能丧失。1.炎症反应、氧化应激

2、反应是RIF的启动机制2.促纤维化因子与抗纤维化因子平衡失调3.ECM降解酶系统平衡失调4.肾小管上皮细胞转分化（EMT）在肾纤维化中的作用炎症是CKD的基本病理改变，无论是原发性还是继发性CKD，肾内大多有炎症细胞的浸润，如单核-巨噬细胞，淋巴细胞...炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制炎症细胞增殖活化，分泌炎症介质、趋化因子，以及氧化应激反应，产生大量的氧自由基，炎症反应和氧化应激的病理产物造成肾内固有细胞如肾小球系膜细胞（GMC）、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤、增殖、活化，同时刺激肾间质内静止的成纤维细胞增殖转化为肌成纤维细胞等，分泌多

3、种致纤维化的细胞因子，如TGF-β1，CTGF、PDGF、Ang-Ⅱ、TNF-、ET-1及NO等，而这些细胞因子、生长因子等又通过自分泌和旁分泌不断增加。刺激肌成纤维细胞分泌大量的细胞外基质成份，使细胞外基成份在肾间质和肾小球内大量沉积。炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制肾内浸润的炎症细胞及肾内固有细胞损伤活化分泌多种细胞因子和多肽生长因子，这些细胞因子按其作用可分为促细胞纤维化因子和抑制细胞纤维化因子两类。RIF发生很大程度上是由于这两类细胞因子的失衡，导致ECM的合成和降解失衡，引起ECM过度沉积所致。已知TGF-β1，CTGF、PDGF等

4、生长因子和血管活性生长因子、AngⅡ、ET-1等为促纤维化因子；肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白（BMP）-7等属抗纤维化因子。促纤维化因子与抗纤维化因子平衡失调ECM是纤维化的物质基础，它的成分主要有胶原蛋白、FN、LN及多种非胶原的糖蛋白，它们的大量沉积则形成纤维化。生理情况下，ECM是不断合成和不断降解，合成和降解维持动态平衡。ECM降解由ECM降解酶系统介导，主要有基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制物（MMPs/TIMPs）和纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物（PAs/PAIs）。ECM降解酶系统平衡失调MMPs/TIMPs:MMPs几乎

5、能降解除多糖外的全部ECM，MMPs有9个类型，即MMP1-9型，可以连锁激活其他类型的MMP，形成瀑布效应。MMPs表达下调和酶活性受抑制则引起ECM的聚积。TIMPs是MMPs的重要抑制物，TIMPs有4个成员，即TIMP1-4，其中TIMP-1研究较多，它可以与MMPs不可逆的结合，抑制其对ECM的降解。实验已证明，MMPs活性下降或TIMPs的高表达参与RIF进程。ECM降解酶系统平衡失调PAs/PAIs:PAS/PAIS是介导纤溶和抗纤溶平衡并参与ECM代谢的关键酶系统。PAs主要参与ECM降解和重塑，能降解FN、LN和Ⅳ型胶原等多种糖蛋白，

6、激活MMPs，形成PAs/纤溶酶/MMPs的瀑布效应。PAIs通过抑制PAs而抑制纤维蛋白溶解酶和MMPs活性，使ECM降解减少，导致RIF。ECM降解酶系统平衡失调EMT是RIF发生和发展的重要机制之一，肾小管上皮细胞损伤后可转型分化为肌成纤维细胞（MF），MF是分泌ECM的重要细胞，它分泌大量FN、LN、胶原等ECM成分，从而形成ECM大量沉积在肾间质中，形成RIF。研究表明，许多细胞因子和生长因子参与了EMT过程，如TGF-1、CTGF、PDGF等促进EMT，而HGF、BMP-7等则抑制EMT。肾小管上皮细胞转分化（EMT）在肾纤维化中的作用二

7、、中医对肾间质纤维化的认识中医无肾间质纤维化的名称，但根据纤维化形成过程病理改变，当属于中医“瘀血”范围，与肾络瘀阻相似。CKD是一个慢性进展的病理过程，CKD的本质是本虚邪实，虚实夹杂，本虚主要是脾肾虚损，邪实主要是瘀血、湿热、痰浊。久病入络，血行瘀滞，瘀血、痰浊、湿热瘀阻肾络。气血瘀滞造成肾脏局部缺血缺氧，络脉失养，血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞等损伤，使细胞因子分泌增加，细胞因子的网络平衡打破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉积肾间质内，形成所谓“微型癥瘕”，造成肾脏结构形态改变，肾功能丧失。有人用活血化瘀药对动物模型研究，并

8、对肾组织用电镜观察，认为ECM大量沉积相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀药有抑制肾间质纤维化，阻断