糖尿病发病机理

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1、糖尿病发病机理WHO1997年报告1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，并预计2025年将达2.99亿，而新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。糖尿病已成为世界第5位死亡主因，并且还可能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。　　糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。除少数患者是由于单基因突变所致外，大部分1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）及2型糖尿病（非胰岛素依赖性，non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NI

2、DDM）患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病）。　　一、1型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛β细胞自身免疫性疾病（Ⅳ型超敏反应引起），　　t辅助细胞（Th）分为Th1和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子（cytokine，CK）对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。病毒、化学物质及死亡的β细胞被巨噬细胞吞噬，产生Th1刺激因子（IL-12），使Th1占优势，继而IL-2和IFN-γ，在胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基N

3、O、H2O2-、O2-，杀伤少量β细胞。这些β细胞以自身抗原被提呈给Th，产生针对胰岛β细胞的抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK，募集更多的炎性细胞，放大β细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（insulin，INS）水平下降，最终导致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ类分子（majorhistocompatilitycomplex，MHC）的限制。β细胞表面已发现有HLA-Ⅱ类（Humanleukocyteantigen，HLA）抗原的超表达和单核细胞的浸润，这些都是细胞免疫的表现。　　1型糖尿病是多基因遗传病，其

4、遗传易感基因十分复杂。HLA基因位于人类第6号染色体短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性。而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区Ⅱ类基因（DR、DQ、DP）。研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQb1链57位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）和HLA-DQA1链52位精氨酸。　　近年来利用PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2（11p15），IDDM3（15q26），IDDM4（11q13）IDDM5（6q25），IDDM8（6q

5、27），IDDM7（2q31），IDDM11（14q24.3-q31）iDDM13（2q34），IDDM12（2q33上的CTLA4），GCK3（葡萄糖激酶3）位于染色体7p。　　另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（Variablenumberoftandemrepeats，VNTR）与IDDM易感性相关，VNTR的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的等位基因，类为保护基因，Ⅱ类功能不确定。　　对IDDM病例研究发现，其T、B淋巴细胞CD95表达减少，认为这种缺陷性表达导致针对胰岛β细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDM。NO是介导胰岛β细

6、胞凋亡的主要途径，它的损伤效应包括：合成N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌呤和嘧啶的脱氨基以及灭活DNA修复酶和复制酶。也有学者认为NO是激活了鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途径介导β细胞凋亡，iL-1α、IL-1β和TNF-γ等则通过Fas-Fas1途径，并有协同作用；且有人认为CK对β细胞凋亡与PLA2激活有关。　　二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。　　1.胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2（GlucoseTransport

7、er2，GluT2）在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。　　2.hGO输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰CoA抑制）等活性降低、促进糖异生的激素环境改变。但与GluT2含量无关。　　3.IR的机理十分复杂，大致分为三类：⑴受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS；INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；胰岛素

8、受体（INSR）抗体形成