鲑鱼降钙素温度敏感型原位凝胶的制备与评价.pdf

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1、化工科技，２０１７，２５（２）：３９～４３科研开发ＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＩＮＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ鲑鱼降钙素温度敏感型原位凝胶的制备与评价＊王小宁，常体伟，屈勇，张存劳（西安医学院药学院，陕西西安７１００２１）摘要：以壳聚糖和葡萄糖磷酸二钠为基质材料构建鲑鱼降钙素温度敏感型原位凝胶系统，采用正交设计综合评分法优化原位凝胶的处方，考察不同载药量处方的体外释放情况，用胎鼠成纤维细胞进行生物相容性研究。结果表明：优化处方为ρ（壳聚糖）＝１２ｍｇ／ｍＬ，黏度为２００～４００ｍＰａ·ｓ，ρ（葡萄糖磷酸二钠）＝１００ｍｇ／ｍＬ，所制凝胶水溶液

2、的胶凝温度为（３５．３±０．２）℃，胶凝时间为１３．７±０．６ｍｉｎ，不同载药量处方体外释药结果显示，在６ｈ的释放时间内，各处方都只有不到５０％的药物从凝胶中释放，缓释效果明显；生物相容性研究结果显示，凝胶浸提液在所测定的浓度范围内基本没有细胞毒性。关键词：鲑鱼降钙素；壳聚糖；磷酸葡萄糖；温度敏感型凝胶中图分类号：Ｒ９４４．９；ＴＱ４６９文献标识码：Ａ文章编号：１００８－０５１１（２０１７）０２－００３９－０５DOI:10.16664/j.cnki.issn1008-0511.2017.02.009降钙素（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，ＣＴ）是一种３２肽的激素，

3、糖磷酸二钠（ｄｉｓｏｄｉｕｍＧｌｕｃｏｓｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＰ）为它是由甲状腺内的滤泡旁细胞（Ｃ细胞）以及其它基质材料的鲑鱼降钙素温度敏感型原位凝胶，并脊椎动物的腮腺分泌的，其具有强力的抑制骨吸对该凝胶的处方筛选、体外释放以及生物相容性收的作用，能直接抑制破骨细胞的活性，刺激成骨进行研究，为开发降钙素的缓释给药制剂奠定细胞的形成，加快钙在骨骼中的沉积，因此在治疗基础。［１］骨质疏松症方面显示了良好的疗效。目前临床１实验部分常用的为鲑鱼降钙素（ＳａｌｍｏｎＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ，ｓＣＴ），［２］活性比人降钙素强数十倍。作为大分子多肽类１．１试剂与仪器药物

4、，降钙素在胃肠道易被降解，因此给药方式受鲑鱼降钙素原料药（ｓＣＴ）：质量分数＞９８％，限，目前上市的降钙素剂型有注射剂和鼻喷剂两上海肽仕生物科技有限公司；壳聚糖：相对分子质种。但注射剂和鼻喷剂给药后，药物达峰快，半衰量５０７ｋＤ，济南海得贝海洋生物工程有限公司；期短，维持作用时间短，患者顺应性差。由于降钙葡萄糖磷酸二钠（ＧＰ）：西格玛奥德里奇公司；鲑素不能口服以及注射后药物半衰期短的不足，研鱼降钙素ＥＬＩＳＡ试剂盒：Ａ０３７２７，上海纪宁实业究其缓控释剂型就显得尤为重要。有限公司；ＧＳ－Ｅ９０００３胎鼠成纤维细胞：实验用温敏凝胶在室温下是溶液状态，可通过

5、皮下细胞代数为第４代，西安医学院药理教研室；Ｄｕｌ－注射给药，由于环境条件的改变而发生相转变形ｂｅｃｃｏ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ高糖培养基（ＤＭＥＭ）、胰成半固态的凝胶。载药凝胶长时间与作用部位发酶：质量分数０．２５％，脉晨科技有限公司；特级胎生紧密接触，缓慢地、持续地释放药物，可避免首牛血清（ＦＢＳ）：美国Ｇｉｂｃｏ公司；罗丹明Ｂ（ＳＲＢ）：过效应，减少给药次数，延长药物生物半衰期，提Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ公司；ＭＴＴ：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ公司；高药物的生物利用度，因此作为蛋白多肽类药物Ｔｒｉｓ：生工生物科技有限公司；ＴｒｉｔｏｎＸ－１

6、００：［３－４］的缓控释给药系统具有一定应用前景。作者Ａｍｒｅｓｃｏ公司。的目的在于制备一种以壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎ）和葡萄超净工作台：ＶＳ－８４０Ｋ－Ｕ，苏州安泰空气技＊基金项目：２０１４年国家级大学生创新创业训练项目（２０１４１１８４００１３）；西安医学院校级科研青年基金项目（２０１５ＱＮ０５）。作者简介：王小宁（１９８７－），女，陕西眉县人，西安医学院药学院讲师，硕士，研究方向为药物新剂型的研究。收稿日期：２０１７－０１－１２·４０·化工科技第２５卷术有限公司；倒置显微镜：ＸＤＳ－１Ｂ，ＣＯＩＣ公司；１．５温敏凝胶的处方筛选低速台式离心机：ＴＤ２

7、４－ＷＳ，湘仪离心机有限公以累积释放度为指标，以对体外释放度影响司；二氧化碳细胞培养箱：ＨＦ－９０，上海力申科学较大的因素壳聚糖黏度（Ａ）、ρ（壳聚糖）（Ｂ）、ρ（葡仪器有限公司；酶标仪：ｍｏｄｅｌ５５０，美国Ｂｉｏ－Ｒａｎ萄糖磷酸二钠）（Ｃ）为考察因素进行三因素三水公司。平的正交试验，采用综合评分法对正交实验的结１．２凝胶溶液的制备果进行分析，进行温敏凝胶的处方筛选。１．２．１凝胶溶液的制备１．５．１累积释放度的测定方法在室温下，将葡萄糖磷酸二钠溶液在搅拌条采用无膜溶出模型研究药物的体外释放情［７］件下滴入壳聚糖溶液中，得到的混合溶液继续搅况。移取鲑鱼

8、降钙素温敏凝胶溶液２ｍＬ，置于预先称重的、横截面积为１．６４ｃｍ２的试管中，于拌