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1、肝素类抗凝药物作用机制及发展首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波普通肝素的发现2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17ho
2、urs.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforhe
3、parincontent.CourtesyofNeilKleiman肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖f
4、romtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发
5、挥抗凝作用肝素只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分
6、子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点低分子肝素的制备方法低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976肝素只有部分与AT
7、结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点六糖五糖八糖人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475个步骤人工合成戊糖人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究肝素、磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性
8、肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非
