取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子对接及虚拟类药性评估.pdf

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1、分类号:__R914.5__密级:不保密UDC:__542_____取代吡咯烷-2-甲腈衍生物的合成、分子对接及虚拟类药性评估Synthesis,moleculardockingandinsilicodrug-likenessevaluationofsubstitutedpyrrolidine-2-carbonitrilederivatives姓名：崔海东学号：2111240003院系：药科学院专业：药物化学研究方向：药物设计与合成导师姓名：马玉卓（副教授）论文提交日期：2015年4月论文答辩日期：20

2、15年5月学位授予单位：广东药学院二○一五年五月目录摘要……………………………………………………………………...IAbstaract………………………………………………………………......i第一章前言…………………………………………………………....11.1胰高血糖素样肽-1…………………………..……………………………………..21.2二肽基肽酶-4的结构与功能……………………………………………….…31.3DPP-4抑制剂…………………………………………………………………….……41.3.1

3、DPP-4抑制剂的作用机制与分类...……………………………..41.3.2氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的研究进展…………………….51.4展望………………………………………….…………………………………………13第二章目标化合物的设计及其合成路线……………………………..142.1目标化合物的设计…………………………………………...142.2目标化合物的合成路线设计…………………………………20第三章结果与讨论……………………………………………………233.1化学部分…………………………………………

4、…………...233.1.1目标化合物的合成……………………………………233.1.2目标化合物的波谱解析……………………………....253.2分子对接部分………………………………………………...273.2.1目标化合物与靶酶DPP-4的分子对接………………283.2.2讨论…………………………………………………..313.3虚拟类药性评估部分…………………...…..………………...313.3.1目标化合物的ADME评估…………………………...323.3.2目标化合物的的毒性评估…………………

5、…………343.3.3讨论………………………………………………….34第四章结论…………………………………………………………..35第五章实验部分………………………………………………………365.1化学部分……………………………………………………...365.1.1主要原料与试剂………………………………………365.1.2主要仪器设备…………………………………………365.1.3目标化合物的制备……………………………………375.2分子对接实验………………………………………………...535.3目标化合

6、物的虚拟类药性评估…………………………..….54参考文献………………………………………………………………..55致谢……………………………………………………………………64学术论文………………………………………………………………..65附图……………………………………………………………………66广东药学院硕士研究生学位论文摘要目的糖尿病是一种多病因引起的代谢紊乱性疾病，严重威胁着人类的健康。胰高血糖素样肽-1是一种可以通过多途径控制2型糖尿病患者血糖浓度的多肽类肠促胰岛素。然而内源或外源性的胰高血糖素

7、样肽-1在体内会被二肽基肽酶-4迅速降解并失去生物活性。根据上述生理效应，本研究以二肽基肽酶-4为靶点，从已知二肽基肽酶-4抑制剂的构效关系出发，设计、合成一系列新型吡咯烷-2-甲腈衍生物，寻找化学稳定性更强、活性较高的二肽基肽酶-4抑制剂。方法吡咯烷-2-甲腈衍生物是一类具有开发潜力的二肽基肽酶-4抑制剂，但存在化学稳定性不足的缺陷。为了增加抑制剂的化学稳定性，本文利用基于片段的药物设计方法，通过片断生长法，在α-氨基酰基氰基吡咯烷结构的基础上进行结构延伸，连接上二取代甲基片断，生成新的(S)-1-[

8、[2-(二取代甲基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈衍生物。并以LAF-237为参比分子，运用分子对接软件和类药性在线分析，对所合成化合物进行分子对接研究和虚拟类药性评估。结果设计并合成20个(S)-1-[[2-(二取代甲基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈衍1生物，它们均未见文献报道，化合物结构经HNMR和MS进行表征。分子对接研究结果表明，目标化合物与二肽基肽酶-4的结合能力强于参比分子或与参比分子相平行。经对目标化合物与二肽基肽酶-4的作