药物分析讲稿-第十章 抗菌药物的分析.doc

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1、第十章抗菌药物的分析桂林医学院药学-唐岩松第十章抗菌药物的分析抗菌药物是指对细菌具有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和合成抗菌药(磺胺类、喹诺酮类等)。抗生素是指在低微浓度下即可对某些生物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称。主要由微生物发酵、经化学纯化、精制和化学修饰等过程，最后制成适当制剂。根据化学结构分类，通常习惯将抗生素分为β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类)、氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、阿米卡星等)、四环素类(四环素、美他环素等)、大环内酯类(红霉素、螺旋霉素、罗红霉素等)、多烯大环类(制霉菌素、两性霉素B)、多肽类(多黏菌素、

2、放线霉素等)、苯烃胺类(氯霉素等)、蒽环类(多柔比星、柔红霉素等)和其他抗生素。抗生素与化学合成药物相比，有以下特点：(1)化学纯度较低：有三多。即同系物多，如庆大霉素含有四个主要组分；异构体多，如半合成β-内酰胺抗生素均存在光学异构体；降解物多，如四环素类存在脱水、差向异构体；(2)活性组分发生变异：微生物的株菌的变化、发酵条件均可导致产品质量发生变化，如组分的组成或比例的改变；(3)稳定性差：抗生素分子结构中通常含有活泼基团，而这些基团往往是抗生素的活性中心，如青霉素类、头孢菌素类结构中的β-内酰胺环，链霉素结构中的醛基等均具有稳定性差的特

3、点。抗生素的质量控制方法主要通过鉴别、检查、含量(效价)测定三个方面来判断其质量的优劣。由于抗生素类药物的特点，其分析方法可分为微生物检定法和化学及物理化学法。微生物检定法：是以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来衡量抗生素效价的一种方法。测定方法可分为稀释法、比浊法和管碟琼脂扩散法，后两种为抗生素微生物检定的国际通用方法。《中国药典》采用管碟琼脂扩散法，USP采用后两种方法。微生物检定法的优点是灵敏度高、需用量小，测定结果直观；测定原理与临床应用的要求一致，更能确定抗生素的医疗价值；而且适用范围广，既适用于较纯的精制品，亦适用于纯度较差的制

4、品，对已知分子结构或结构不明确的抗生素均能适用。但该法有操作步骤繁多，测定时间长，误差大等缺点。化学及物理化学法：对于提纯的、化学结构已确定的抗生素可用此法测定。本类方法是根据抗生素的分子结构的特点，利用其特有的化学或物理化学性质而进行的。如果是利用某一类型抗生素的共同结构的反应，其测定结果往往只能代表药物的总含量，并不一定能代表抗生素的效价。只有当本法的测定结果与生物效价吻合时，才能用于效价测定。该法操作简便、省时、方法准确，并具有较高的专属性。抗生素活性表示方法：抗生素的活性以效价表示，即指每毫升或每毫克中含有某种抗生素的有效成分的多少。用

5、单位(U)或微克(ug)表示。各种抗生素的效价基准是人们为了生产科研方便而规定的，如lmg青霉素钠定为1670单位；lmg庆大霉素定为590单位；lmg硫酸卡那霉素定为670单位。一种抗生素有一个效价基准，同一种抗生素的各种盐类的效价可根据其分子量与标准盐类进行换算。例如，lmg青霉素钾的单位(u)=1670×356.4／372.5=1598U。以上为抗生素的理论效价，实际样品往往低于该理论效价。早期很多抗生素的质量控制主要采用生物学方法。近年来，随着对抗生素分子结构及理化性质了解的不断深入，以及分离、分析方法的快速发展，化学、物理化学方法用于

6、特定抗生素类分析的专属性已很大程度上得到保证。化学、物理化学方法正逐步取代生物学方法，成为抗生素类药物测定方法的主流。《中国药典》及英、美等发达国家药典对所收载抗生素类药物的原料和制剂的含量测定方法很好地体现了这一变化趋势。但对分子结构复杂、多组分的抗生素，生物学法仍然是首选的效价测定方法。本章主要讨论β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类药物的物理、化学性质，鉴别反应、杂质检查以及含量测定的原理与方法。第一节β-内酰胺类抗生素这类抗生素包括青霉素类和头孢菌素类。它们的分子结构中均含有β-内酰胺环，因此该类抗生素统称为β-内酰胺类抗生素。

7、一、结构与性质(一)结构-8-第十章抗菌药物的分析桂林医学院药学-唐岩松青霉素类和头孢菌素类分子中都含有一个游离羧基和酰胺侧链。青霉素类分子的母核为6-氨基青霉烷酸(6-APA)，头孢菌素类的母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，它们分别由氢化噻唑环或氢化噻嗪环与β-内酰胺环并合而成。R和R1的不同，构成了不同的青霉素和头孢菌素。代表性药物有青霉素钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄，头孢唑啉等。(二)性质1、酸性与溶解度青霉素类和头孢菌素类分子中的游离羧基具有相当强的酸性(大多数青霉素的pKa在2.5～2.8之间)，能与无机碱或某些有机碱形成盐。

8、它们的碱金属盐易溶于水，而有机碱盐却易溶于甲醇等有机溶剂，难溶于水。青霉素类的碱金属盐水溶液遇酸则析出游离酸的白色沉淀。2、旋光性青霉素类分子中含有三