难治性血液病专题(难治性特殊类型白血病).doc

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1、第十三章难治性特殊类型白血病难治性毛细胞性白血病毛细胞性白血病（Hairycellleukemia，HCL），是一种少见类型的惰性淋巴增殖性恶性疾病，以骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结被B淋巴细胞来源的恶性细胞浸润为特征。外周血和骨髓中出现形态不规则、有胞质突起、纤细如毛的特征性“毛细胞”，是毛细胞白血病的主要标志。HCL在美国的发病占成人白血病的2~3%。通过免疫学、分子遗传学和染色体的研究发现，毛细胞是克隆性增殖的成熟B细胞，共同表达CD11c、CD19、CD20、CD22、CD25、CD38+、sIg+和CD103等。毛细胞还有克隆性免疫球蛋白基因重排。由于脾脏增大并发继发性脾

2、亢，以及骨髓中毛细胞引起细胞因子介导的造血抑制，患者常有继发性红细胞、白细胞、血小板减少，肝脏受累常引起肝功能衰竭。部分患者伴有轻度的多关节炎、血管炎等自体免疫性疾病。感染是HCL患者常见的合并症及主要的死亡原因，通常是少见的致病原，包括分支杆菌感染等。其他少见的并发症，包括脑膜炎、腹水等。治疗HCL需考虑患者的症状，多数患者有明显的白细胞减少症、贫血、血小板减少症、显著脾肿大，以及HCL的其他全身症状和反复发生的严重感染而需治疗。治疗方法包括脾切除术、IFN-α或化疗，以及喷司他丁、克拉屈滨、免疫毒素BL-22和rituximab等。脾切除术对有明显脾肿大、骨髓浸润少的年轻

3、患者有一定疗效。IFN-α不能治愈这种疾病，但明显抑制毛细胞的增殖。应用喷司他丁或克拉屈滨能治愈相当一部分患者。一.难治原因分析HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统疾病，临床上表现主要为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。由于发病的原因及诱因至今尚未明确，所以给治疗带来一定的难度。自从1958年提出该病以来，不断有针对该病发病机制、恶性细胞来源、疾病增殖的促进因素、新药治疗的研究进行，该病的预后有了相当的改善，但仍有一些患者对治疗不能缓解，甚至缺乏反应，所以进一步的研究仍然是必要的。有证据表明，HCL患者造血功能不全和溶骨性病变可能是由一些可溶性的细胞因子引起。这些细胞因子是由

4、恶性毛细胞本身产生的，通过一种旁分泌的途径及调控HCL细胞生长的自分泌途径完成的，本身还受自分泌和旁分泌调控。其中最重要的细胞因子是TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6和B细胞生长因子（BCGF）。最近的研究表明c-fms，一种编码巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的基因，也可能是与HCL发病机理有关。其他的因子包括病毒、肿瘤基因的作用还不明确。HCL患者常伴有免疫抑制、T细胞功能缺陷，也是该病难治的可能原因。患者外周血T细胞亚群异常，如活化的T细胞数量增加、CD4/CD8比例倒置等。近年的一些报道提出，HCL患者出现大量克隆性T细胞增殖，在外周血中达到相当高的水平，5

5、0%以上都是CD8+的T细胞。这些扩增的细胞具有特征性的形态学和表型，常表现为大颗粒细胞，具有NK细胞表型。而T细胞克隆性增殖可诱导T细胞激活，出现自体反应性T细胞。所以HCL患者中超过1/4出现自身免疫性疾病，表现为自限性的皮肤关节性病变，或系统性血管炎。IFN-α能诱导近90%的HCL患者反应，但完全缓解率只有5~10%。主要是体内出现了抗IFN-α的抗体，但对出现抗体的患者进行长时间随访研究表明，抗体的出现只是暂时的，而且对治疗的总反应率没有明显影响。一.临床表现及辅助检查HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统恶性疾病，主要表现为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。尽管血小

6、板数量减少，患者很少发生出血的并发症。HCL患者肿瘤细胞增殖引起脾肿大和全血细胞减少，感染是最常见的死亡原因。感染的发病率与粒细胞减少相关，随细胞毒药物和皮质醇激素的应用而增高。HCL常发生机会性感染和少见病原菌的感染，疾病恢复与早期诊断相关。骨髓增生不良常见，增加了诊断难度。某些病例还会出现溶骨性病变，通常为局限性，对放疗有反应。HCL的流行病学还不清楚。香港的Au等回顾了12年内6个血液病中心，共治疗了18例HCL。主要表现为发热、脾肿大、单核细胞减少。淋巴结肿大发生在3例患者中，2例出现结核性感染。7例患者接受了IFN-α治疗，12例患者接受了克拉屈滨治疗。4例患者死于

7、肺癌、脑血管意外、乙肝病毒爆发活动、恶性黑色素瘤。经过6年随访，其余14例患者仍处于临床缓解。2例发生继发性恶性肿瘤，分别为甲状腺乳头状癌、肾细胞癌。中国人群中HCL的发病率约为3.5/千万/年，远低于西方国家。其他的临床特征，包括以男性患者为主、临床表现、对克拉屈滨的反应、第二肿瘤的发生率等都与西方国家相似。但在中国人群中，常见的主要并发症还包括乙肝病毒爆发活动及结核性活动。瑞典的Hasler等报道了HCL伴发血管炎的情况，42例HCL中17例为结节性多动脉炎（PAN），21例为表皮白细胞破裂性脉管炎