原料药工艺规程0.doc

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1、起草人审核人批准人■新订□修订年月日年月日年月日执行日期：年月日分发部门：质量管理部、原料车间、档案室目录1.产品概述2.合成路线3.@@@@@制备工艺过程4.工艺流程图5.设备一览表6.原辅料一览表7.@@@@@原辅料质量标准8.@@@@@中间体质量标准9.@@@@@质量标准10.岗位劳动定员11.三废处理1.产品概述1.1.产品名称：中文名称：@@@@@英文名称：Glycopyrrolate结构式：分子式：C19H28BrNO3分子量：398.34化学名称：溴化3-羟基-1,1-二@@@吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯1.2.性状与用途：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水，

2、甲@@@或乙@@@中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。本品的熔点（附录IVC）为191～195℃（熔距不得超过2℃）。本品为抗胆碱类药。1.3.包装规格：10g/袋。包装：聚乙烯塑料袋、铝箔袋。贮存条件：密封保存。2.合成路线234.29110.15303.40α-环戊基-α-苯基-α-羟基1-@@@-3-吡咯烷@@@乙酸甲酯α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-N-@@@吡咯烷酯398.34@@@@@3.@@@@@的制备工艺过程3.1.@@@@@的合成3.1．中间体的合成：3.1.1原材料及其配比：名称规格配比投料量金属钠工业级12.5g1-@@@-3-吡咯烷@@@≥95.0%29

3、.672.25gα-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯A.R.250g/瓶57.2142.75g石油醚工业级（90-120℃）0.812.1L盐酸工业级0.220.55L氢氧化钠A.R.适量乙酸乙酯工业级1.23L无水硫酸钠工业级适量3.1.2.工艺操作过程：3.1.2.1反应工序：按原料配比，称取74g1-@@@-3-吡咯烷@@@-吡咯@@@，置于烧瓶①中，维持温度25±5℃，搅拌下分批加入2.5g金属钠，直至钠完全反应，溶液深红色。称取142.75gα-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯，量取2.1L石油醚置于烧瓶②中。把生成的@@@钠溶液趁热倒入烧瓶②中，搅拌混合均匀，溶液浅

4、棕色。继续搅拌,开启电加热套升温,温度上升到95±2℃后，保温搅拌反应5小时,每小时记录一次温度,反应完后降至室温。3.1.2.23mol/L盐酸配制：量取0.55L浓盐酸，加入到1.65L纯化水中，边加边搅拌，得3mol/L盐酸。4mol/L氢氧化钠配制：称取320g氢氧化钠，用水定容到2L即得。3.1.2.3萃取工序：搅拌条件下，用3mol/L盐酸萃取反应液3次，分两层，上层几乎无色，下层深棕色。合并下层液体，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8-9。接着用乙酸乙酯萃取四次，每次750ml，上层深棕色液体，下层橙色液体，合并上层液体。量取适量无水硫酸钠固体干燥8小时以上。3.

5、1.2.4抽滤减压蒸馏：过滤除去硫酸钠，滤液转移到烧瓶中，旋转蒸发除去乙酸乙酯得到约162.41g粗酯(棕色粘稠液体)。中间体收入专用的烧瓶中，称重，计算收率，并填写请检单，由质检部取样后检验合格后，继续下一工序的生产。3.1.2.5收率计算公式：收率=（中间体的重量×234.29）÷（α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯重量×303.40）×100%3.1.2.6中间体生产结束后按照相关操作规程进行批后清场，并填写清场记录。3.2．@@@@@的合成：3.2.1原材料及其配比：名称规格配比投料量中间体自制1162.41g丙酮工业级5.10.83L溴甲烷工业级1.2194.90g3

6、.2.2工艺操作过程：3.2.2.1准备：生产前将溴甲烷冷冻成液体。3.2.2.2反应工序：把162.41g中间体倒入单口烧瓶中，加入0.83L丙酮，混合均匀，置于冰箱中冷冻4～5小时后，往冷冻的反应瓶中快速加入约194.90g溴甲烷液体(尽量过量些)。震摇均匀，封口，放冰箱中冷冻48h以上。3.2.2.3过滤，滤饼用丙酮洗涤后放烘箱中70℃烘干，得到150g粗品(微带黄色的白色固体)。3.2.2.3精制工序：粗品150g置于烧瓶中，加入适量异丙@@@，搅拌，固体不完全溶解，加热至回流使固体完全溶解，继续回流1h，稍冷却，加入活性炭脱色后再回流8min，趁热过滤，滤液在80℃水浴中

7、梯度降温析晶。过滤，用丙酮洗涤，室温干燥，得到白色晶体，称重g，并填写请检单，由质检部取样后检验合格后，送到包装间待包装。3.2.2.5收率计算公式：收率=（成品的重量×303.40）÷（中间体的重量×398.34）×100%3.2.2.6@@@@@生产结束后按照相关操作规程进行批后清场，并填写清场记录。3.3注意事项3.3.1多数有机溶剂及物料对呼吸道有强烈的刺激作用，上岗前必须穿好工作服，戴好橡胶手套以及防护口罩、防护眼镜等防护用品。3.3.2溴丙烷毒性描述，溴甲