抗HIV多肽的定点PEG化及糖基化修饰.pdf

《抗HIV多肽的定点PEG化及糖基化修饰.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、分类号密衄编号抗⋯V多肽的定点PEG化及糖基化修饰Site‘SpecificPEGylationandGlycosylationofAnti-HIVPeptide学位授于单位及代码：量壹堡王盘堂!!Q!盟2学科专业名称及代码：玉扭丝堂!Q!Q3Q!!研究方向：垒屋亘_l量盒翅丝芏申请学位级别：亟±指导敦帅：丝鲎熬援研究生：王墨壁长春理工大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的硕士学位论文，《抗HIV多肽的定点PEG化及糖基化修饰》足本人在指导教师的指导下．独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做

2、出重要贡献的个人和集体．均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名：立主}蛀—2￡止年—生月三一日长春理工大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者及指导教师完全了解“长春理工大学硕士、博士学位论文版权使用规定”．同意长春理工大学保留并向巾国科学信息研究所、中国优秀博硕士学位论文全文数据库和CNKI系列数据库及其它国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版．允许论文被查阅和借阅。本人授权长春理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行榆索．也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。作者签名：至盘盎跏笠弹l业年旦月—!日2ni年—生

3、月土日摘要T-20(商品名：Fuzeon)是瑞士Roche和美国Trimeris公司共同研制的、目前已应用于l自脒治疗的抗HIV多肽，同其它多肽药物一样．Y-20也存在体内半衰期短、稳定性差等缺陷。本论文以获得药效长、稳定性高的抗艾滋多肽为目标．通过化学合成在多肽的非活性域引入可被选择性修饰的氨基酸位点(cyS．SH)．结合有机合成与酶促合成技术．对多肽药物"i"-20进行定点PEG(聚乙二醇)化和糖基化修饰．为后续T_20PEG化及糖基化修饰物的活性研充奠定基础。本论文用三种不同分子量的PEG，分别以79％．82％．80％的产率得到r三种对应的PEG化修饰多肚，此外，本论文还设计合成了四种

4、糖基修饰基．并在温和的反应条件(bufferNaH2POdNaeHP04pH-72)’F．将其中两种糖基修饰剂分别Ll80％和85％的产率成功偶合到多般上，首次获得了两种糖基化T-20多肽．以上样品可用于后续活性及作用机制、药代动力学行为研究。本论文的实验方法解决了多肽药物化学修饰过程中(】)多点随机修饰导致的产物活性降低、成分复杂、纯化困难：(2】修饰反应条件剧烈导致的多肽构象变化以致失活等瓶颈问题。关键词：抗川V多肽糖基化定点修饰PEG化长效药物ABSTRACTT-20(Fuzeon@q．beingdevelopedthrou曲thecollaborationofRacheLtdandT

5、rimeris．IncisapeptidedrugwhichusedinclinicalfortreatmentofHIKAsalmostofpeptidedrugsT-20exhibitsdisadvantagessuchasshorthalf-life-limeandlowstabifitvinvn—oTheaimofthisdissertationistoobtainthelong—actingandhighstabilityanti—HIVpeptidesWiththecombinationofchemicalandenzyanlaticmethod．PEGandoligosacch

6、arideswereintroducedintothepeptideswhich、,veres3，nthesizedwithanadditionalcystineatIheendofthenon-activedomain．site—specificallyFourkindsofoligosaccharidesweredesignedandsynthesizedUnderthemildcondition(bufferNail2POJ／Na!HP04pH-721Threekindsofsite—specificPEG}Imionpepetidesandlwokindsofsite—specifi

7、cglycos}lationofT-20weresuccessfullyoNained．intheyieldof79％82％80％80％and85％respectivel3EvaluationoftheactivityagainstHIVandthepharmacokineticsofthemodifiedpeptidesobtainedwillbecarriedOUlThisresearchestablic