N^ω-羟基-nor-L-精氨酸的合成.pdf

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1、第27卷第9期应用化学Vo1．27No．92010年9月CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRYSep．2010．羟基．nor-L．精氨酸的合成滕汉兵(武汉理工大学化学工程学院武汉430070)摘要以．Boc．L．谷氨酰胺为原料，合成了精氨酸酶抑制剂．羟基．nor-L一精氨酸的二盐酸盐。合成过程由文献中7步操作整合为4步，减少了中间体的分离步骤，使总收率由21％提高至37％。关键词精氨酸酶抑制剂，氨基保护，合成中图分类号：0621．3文献标识码：A文章编号：1000-05

2、18(2010)09—1111-03DOI：10．3724／SP．J．1095．2010．90811一羟基一nor—L一精氨酸(NO,一hydroxy—nor．L—arginine，nor—NOHA)是精氨酸酶抑制剂¨，研究表明，nor-NOHA对于肝I／R损伤j、血管病4。、肺病及传染病等均有一定的疗效。目前，有关它的合成报道只有1篇J，且只给出该化合物的合成线路图和结果。本文以一Boc—L一谷氨酰胺(1)为原料，参考nor．NOHA类似物的合成方法J，将nor—NOHA的制备过程由7步合并为

3、4步(Scheme1)。首先将化合物1的Hoffman降解生成的氨基用氯甲酸苄酯进行保护，及羧基用叔丁基酯保护得到化合物2的三步反应在一锅中完成；然后，化合物2在Pd—C催化下加氢选择性脱去4一位氨基保护基，回收Pd—C后，直接将其与BrCN反应，随后与NHOH·HC1反应得到化合物3，将3步合成操作合并为2步完成。最后用干燥的HC1气体同时脱去羧基保护基和2一位氨基保护基，定量得到目标化合物nor—NOHA·2HCI，总收率可达37％，与文献21％(按化合物1计)相比，提高了16％。HOOCI

4、)Br2／NaOH／H20t-BuOOCI)H，Pd．C／EtOH．2)CbzCIHNHNzN1oHHOOC，人／＼NHNHHcH：Nnor-NOHA·2HClScheme1Syntheticrouteofnor—NOHA’2HC1BrukerAV400型超导核磁共振仪(瑞士Bruker公司)，TMS为内标；Agilent1100LC／MSDSL型液相色谱一质谱联用仪(美国)；柱层析硅胶75～150m(青岛海洋化工厂)；．Boc—L．谷氨酰胺(上海瀚鸿化工科技有限公司)；其它试剂均为分析纯，使用

5、前按常规方法处理。一Boc-Nv—Cbz一-2，4-二氨基丁酸叔丁基酯(2)的合成：快速搅拌下，将6．8mE(135mmo

6、)溴缓慢滴加至一5℃的250mL15％的NaOH溶液中，反应10min后，一次性加人24．6g(100mmo1)化合物1，并将温度迅速升至70℃以上，反应30min。将温度降至0℃，快速搅拌下，缓慢滴加15．6mL(110mmo1)氯甲酸苄酯，滴毕，反应1h后，再升至室温反应8h。用乙醚萃取(100mL×2)，弃去，水层冷至一5℃，用10％的盐酸将pH调至2—3，用乙酸乙酯

7、萃取(100mLX4)，合并有机层，用饱和NaC1溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，得粘稠液。将其溶于100niLDMF中，快速搅拌下加入112mL(1000mmo1)叔丁基溴和41g(300mmo1)无水KCO，升温至60℃，反应36h。过滤，减压蒸去溶剂后，2009-12-03收稿，2010-01-23修回通讯联系人：滕汉兵，男，博士，讲师；E-mail：wdthb@163．corn；研究方向：非蛋白氨基酸及肽的合成应用化学第27卷进一步升温减压(190～194℃／0．3kPa)蒸馏得25

8、．7g(63mmo1)浅黄色液体2，收率63％。HNlVlR(4OOlVIHz，CDCI3)，：1．43(s，9H)，1．45(s，9H)，1．57—1．65(m，1I-I)，2．O0～2．o6(m，1H)，3．0l～3．07(m，1H)，3．46～3．50(m，1H)，4．19—4．24(m，1H)，5．10(d，J=2．8Hz，2H)，5．28(d，．，=8．0Hz，1H)，5．66(br，1I-I)，7．27～7．30(m，5H)。一Boc·一羟基一nor-L一精氨酸叔丁酯(3)的合成：将

9、16．3g(40mmo1)化合物2溶于100mL无水乙醇中，加入1．0g10％Pd—C，通人H气，反应1．5h。过滤回收Pd．C，向反应液中加入7．2g(88mmo1)无水NaOAc。冷至0℃，快速搅拌下缓慢滴加含4．6g(44mmo1)BrCN的二氯甲烷溶液15mL，反应1h后，升至室温继续反应2h。加入5．5g(80mmo1)NH2OH·HC1和8．6mL(60mmo1)三乙胺，室温反应1．5h。蒸去溶剂，柱层析(V(CH2C12)：V(CH3CH2OH)=3：1洗脱)，得8．1g(24．4