色谱法分离手性药物研究进展.pdf

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1、工艺控制色谱法分离手性药物研究进展松丽涛（神华准能资源综合开发有限公司研发中心，内蒙古鄂尔多斯017000）摘要：本文简述了色谱法手性分离的进展，并以每种色谱DL-丙氨酸对映体进行了拆分，在色谱柱为ZORBAX分离方法为线索，简要说明了每种方法的优缺点。EclipseAAA（50mm×4.6mm，5μm）、检测波长为340nm、柱温为关键词：手性分离；高效液相色谱法；毛细管电泳色谱法；30℃、流动相为甲醇-0.05mol/L乙酸钠=48:52、、pH为5.55流量薄层色谱法；超临界流体色谱法为0.5ml/min使DL-丙

2、氨酸完全分离，且分离度达到2.94.手性是自然界的基本属性之一，普遍存在于宇宙自然界高效液相色谱是目前手性分离的成熟方法之一，由于其分间，是分子呈现多种现象的源泉[1]。现代医学研究发现，手性药离效率高，适用范围广，在制备分离和定量分析中得到了广泛物对映体的生物活性及在人体内的药理作用、代谢过程及毒性应用。但是由于手性选择剂价格较高，在一定程度上限制了这存在着显著的差异，有的甚至会产生截然相反的作用[2]。一技术的发展。目前临床上使用的药物近50%是手性药物[3]。早在19921.2毛细管电泳色谱法（CE）年，美国FDA

3、就要求所有在美国上市的外旋新药均需说明药物毛细管电泳色谱法是上世纪90年代手性药物拆分方法研中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果，而且对于究的热点，在上世纪末得到了快速发展。常见的手性选择试剂有环糊精（CD）及其衍生物，冠醚、抗生素。含有手性中心的药物必须测定每一个对映体的活性强度，质量[10]孙嘉仪等以羧甲基-β-环糊精作为手性选择剂，采用毛及纯度。1994年。欧盟也公布了《手性药物研究》的文件，而后[4]细管电泳法拆分氯苯那敏、羟氯喹、班布特罗和沙丁胺醇4种手来中国新药审批要求中也对此提出了相应的规定。因此，

4、手性药物。在最佳分离条件下，氯苯那敏、羟氯喹、班布特罗和沙性药物的分离分析成为了21世纪以来生化、医药领域化学生物[5]丁胺醇的分离度分贝达到10.49、6.67、3.75和1.56。研究工作者研究的热点课题。[11]Kuhn等使用冠醚（18C6H4）为手性添加剂，采用毛细管1色谱分离方法电泳法成功分离了降麻黄碱、重酒石酸去甲肾上腺素等药物，随着现代分离技术和色谱理论的不断发展，色谱分离技术并基于手性分离中熵焓等热力学参数变化提出了立体位阻机在手性化合物分离分析领域的应用得到广泛重视。目前有关理和侧面静电相互作用机理。使

5、用手性冠醚对无紫外吸收的色谱拆分的方法主要包括高效液相色谱法、毛细管电泳色谱伯胺类对映体可采用UV检测方法直接进行分离，而无须衍生。法、薄层色谱法、超临界流体色谱法。[12]Armstrong利用抗生素利福霉素采用毛细管电泳法对181.1高效液相色谱法种氨基酸类手性药物进行了分离研究。不仅利福霉素，万古霉高效液相色谱法是目前应用最为广泛的手性药物分离分素、teicoplanin等均具有非常广泛的对映体选择性，可分离分析析方法，主要有直接法和间接法（柱前衍生化法）。上百种对映体。抗生素的手性识别范围非常广，但是其在低波[6

6、]丁徐中等利用正相高效液相色谱法对N-叔丁氧羰基-3-数区产生紫外吸收，使得检测灵敏度受限。羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体进行手性拆分。采用ChiralpakID[13]王丙香等采用涂层技术对毛细管内壁进行改进，抑制非手性色谱柱，在流动相为V（正己烷）：V（乙醇）=85:15、流速为特异性吸附，有效解决了石英毛细管内壁易吸附的问题，使分0.8ml/min，检测波长为220nm，柱温为30℃，N-叔丁氧羰基-3-离效率和分离重现性得到了进一步提高。羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体达到基线分离，分离度高达3.72。毛细管电泳色谱法

7、可供选择的分离模式多而且变换简单，[7]程彪平等以自制的手性固定相（CDSP和NCDSP），在反相手性选择剂的消耗量较少，运行成本较低；但是由于处理量太高效液相色谱模式下，对灭菌唑和烯唑醇进行了手性分离，分少，还无法用于分离制备中，主要应用在分析测定中，且已成功离因子分别为1.29和1.28，分离度分别达到3.84和3.23。用于光学杂质测定[14]。[8]王嘉林等以羟丙基-β-环糊精为手性流动相添加剂，在反1.3薄层色谱法（TLC）相高效液相色谱模式下对盐酸帕洛诺司琼对映体进行分离。薄层色谱也是手性分离中最常见的最简便

8、的色谱技术之在流动相为0.5%三乙胺（1%羟丙基-β-环糊精，用乙酸调节pH一，常用的手性薄层板主要有纤维素及其衍生物型手性薄层至5.5）-乙腈=85:15，流速为0.5ml/min，检测波长为240nm，柱板、浸渍手性选择剂手性薄层板。温为30℃，进样量为10μl条件下，分离度达到1.4。纤维素板、微晶纤维素板及预