新活素(脑钠肽)：急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段.ppt

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1、新活素：急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段AMI早期治疗目标早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大预防心衰和致死性心律失常的发生危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生ESC2003AMIGuidelineBNP在AMI时的药理生理作用AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径均衡整合性动静脉血管扩张作用缩血管神经激素的

2、拮抗作用肾脏排钠利尿作用多种炎症介质的抑制作用抗急慢性心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡自分泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP,PKG-1/KATP途径触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体急性细胞保护作用细胞增殖和分化细胞核KATP细胞凋王蛋白磷酸化基因转录激活ERKs/MEKERK(资料来源：SouzalSPD,BaxterGF.Heart2003;89:707-709)BNP＋缺血心肌膜NPR-A受体心肌细胞内cGMP↑激活cGMP依

3、赖蛋白激酶-Ⅰ(PKG-1)线粒体膜上KATP通道打开触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应BNP神经激素水平维持循环系统稳态MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管神经激素过度激活代偿平衡状态扩血管激素过度作用内皮素1,2血管紧张素-II1醛固酮1,2去甲肾上腺素2BNPANP重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究实

4、验室基础研究－AMI后，BNP触发应激性信号瀑布，保护心肌人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道限制大鼠离体心脏梗死面积(B-TypenatriureticpeptidelimitsinfarctsizeinratisolatedheartsviaKATPchannelopening)AmJPhysiolHeartCircPhysiol2003;284:H1592-H1600SavioP.D.S.,DerekMY,etal英国伦敦大学医学院Hatter研究所实验设计：对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35

5、分钟，之后恢复血流灌注120分钟；术前10分钟给予脑钠肽灌注75分钟；平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂，之后切片染色；观察指标：急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值；脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；实验结果(1)(○;n= 3)对照组；(●;n= 4)：缺血2分钟；(■;n= 4)：缺血5分钟；(◆;n= 4)：缺血20分钟；*与对照组相比P< 0.05 (重复ANOVA检验)①急性缺血期(缺血2-20分钟)，心脏组织急剧释放人脑利钠肽实验结果

6、(2)图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化；X±SD，实验动物数n=5-10.*与对照组比较P<0.01图不同KATP阻滞剂下，BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响X±SD;每组实验动物数n=4-10尾；**与对照比较P<0.01;P<0.01(单侧ANOVA检验).5-HD、Glibenclamide：线粒体膜KATP通道阻滞剂；HMR1098：肌膜KATP通道阻滞剂②人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度，开放线粒体膜上KATP通路，触发细胞应激保护信号瀑布；实验结果(3)③外源

7、性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比，保护作用与剂量呈正相关图梗死风险比与外源性BNP浓度BNP剂量范围：1012-108mol/l；X±SD；每组实验动物数n=8-12尾；*与对照组比较P<0.05;**与对照组比较P<0.01(单侧ANOVA检验).实验结论受损心脏组织早期释放脑钠肽；脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用；通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓度，开放线粒体膜上KATP通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用BNP可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤后心脏重

8、塑，改善心脏功能(B-TypeNatriureticPeptideReducesCardiacRemodelingandImprovesCardiacFunctionPostMyocardialInjuryInducedbyL-NAME/AngiotensinII)ZhiheLi,ScottMills,FaquangLiang,etal美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心美国心脏协会第八届科学大会2004年9月实验