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1、血色病的欧美诊断治疗规范李 丽,贾继东,王宝恩首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心血色病概述血色病(hemochromatosis)是北欧白人中最常见的遗传性疾病,其人群中的发病率可达1/200人。基本发病机制为组织器官内铁过度沉积导致细胞病变,通常累及肝脏、胰腺及心脏从而表现为肝硬化、肝癌、糖尿病及心脏病等严重并发症。为规范血色病的诊断和治疗,1999年欧洲肝病协会(EASL)在循证医学基础上形成血色病国际共识意见[1];2001年,美国肝病协会(AASLD)公布了血色病诊断和治疗指南[2];2005年,美国医师协会公布血色病筛查指南[3]。在我国,血色病属于
2、少见病,为提高对血色病的诊疗水平,本文根据上述共识及指南,对欧美血色病的诊疗规范作一介绍。血色病的概念广义的血色病(hemochromatosis,HC)是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官,并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。遗传性血色病(hereditaryhemochromatosis,HH),也称原发性血色病,是由于先天性铁代谢异常造成上述结果的遗传性疾病。继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积。血色病的分类1、遗传性血色病①血色病基因(haemochromato2sisgene,HFEgene)相关:C282Y纯合子
3、型、C282Y/H63D杂合子型、其他类型基因变异;②非HFE相关:成人型、幼年型;③常染色体显性遗传性血色病:仅有所罗门群岛报道的一个家系。血色病的分类2、继发性血色病①继发于无效造血的贫血(如地中海贫血,铁粒幼细胞性贫血);②溶血性贫血；③反复输血(如再生障碍性贫血的治疗);④慢性肝病;⑤摄入铁过多;⑥代谢不良铁过量综合征;⑦血铜蓝蛋白缺乏症;⑧先天性转铁蛋白缺乏症;⑨新生儿铁超负荷。HH的遗传基础1996年发现的HFE基因位于第6号染色体的短臂，编码由343个氨基酸残基组成的HFE蛋白,HFE蛋白主要分布于人体消化道上皮细胞,在十二指肠隐窝细胞中分布最多，
4、通过与转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TfR)结合形成复合物抑制细胞对含铁转运蛋白摄取,因而在控制小肠铁吸收的过程中起关键作用。HH的遗传基础HFE基因缺陷主要表现为G向A的错义突变(C282Y),导致HFE蛋白产物第282个氨基酸位点胱氨酸被酪氨酸取代,HFE蛋白双硫键发生断裂,影响其与TfR的结合,对铁吸收的反馈抑制作用消失,引起肠道铁的过度吸收。另一基因突变(H63D)表现为蛋白产物第63个氨基酸位点组氨酸被天冬氨酸取代,其突变意义尚不明确。HH的遗传基础第6号染色体两个等位基因均出现C282Y变异为纯合子状态(C282Y/C282Y
5、),一条染色单体发生C282Y变异,另一条为H63D变异为杂合子状态(C282Y/H63D),HH患者中90%以上被发现为C282Y/C282Y纯合子,C282Y/H63D杂合子约占3%～5%。HH的遗传基础C282Y/C282Y对于表型HH的出现阳性预测值准确性很高,60%以上的C282Y/C282Y个体可出现铁超负荷。影响HFE基因外显率的非基因因素包括:生理和病理性失血、饮食中铁的摄入、饮酒。尽管绝大多数有HH家族史的北欧白人与HFE基因变异有关,而在其他人群中,非HFE基因可能起重要作用。血色病的流行病学EASL援引一项流行病资料显示,全世界18～70岁
6、人口中HH的发病率为(1.5～3)/1000人,男∶女为2.2∶1,女性发病年龄较晚,病情较轻,可能与月经及妊娠反复失血有关。最近一项血色病及铁过量筛查研究结果表明,HFE变异频率因种族及地区不同而异,C282Y及H63D基因型在白人中最为常见;C282Y基因型以亚洲人最低;黑人H63D基因型发生最低,而野生型HFE基因最高;西班牙人发生HFE变异的地区差异最大[4]。血色病的分期AASLD将HH的临床进展分3个阶段:①无临床意义的铁沉积(0～20岁,实质铁贮积在0～5g);②无症状性铁过量(约为20～40岁,实质铁贮积在10～20g);③器官损害(通常40岁以
7、后,实质铁贮积20g以上)。血色病的临床特点各系统表现及出现频率:①一般症状:虚弱(60%);②关节症状:关节痛/关节炎(30%～40%);③肝脏表现:肝肿大/肝硬化(13%～60%);HCC,5%;④内分泌功能异常:糖尿病10%～30%;性功能异常10%～40%;⑤心脏表现:心律失常(20%～29%),心力衰竭(15%～35%)。对先证者的研究表明,5%的肝硬化患者诊断时是无症状的,而40岁以上的C282Y纯合子患者中只有5%没有出现HH表现型。血色病的诊断EASL认为,具有铁过量证据和肝脏结构或功能受损是诊断HH的基本标准。值得注意的是,血色病的定义是基于表
8、型而非基因型,检测到C2
