洛铂基础介绍(高效、低毒、不交叉耐药).pptx

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1、高效、低毒、不交叉耐药2铂类发展史3顺铂1845年，意大利化学家佩纶（MichelPeyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（AlfredWerner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-DDP4发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物BarnettRosenberg,PhD..RosenbergB,VaneampLKrigasT.Platinumcomplexes.JNature,1

2、965,205:698肾毒性利尿剂的使用顺铂临床研究向前推进了一步抗癌谱仅局限在少数癌种与其他药物有协同增效作用且扩大抗癌谱巩固了顺铂在临床中的地位消化道反应昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固顺铂不顺6近代抗癌药物发展的第3个里程碑抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗促进了化疗“根治概念”的提出在过去30余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有5个化合物已获得批准进入市场，还有1～2个化合物或将获得生产批文高效、低毒、不交叉耐药7已上市的铂类配合物铂类首次上市药品名称上市国家生产企业第1代1978年Cispl

3、atin顺铂美国Squibb第2代1986年Carboplatin卡铂英国Squibb第2代1995年Nedaplatin奈达铂日本Shionogi Seiyaku第3代1996年Oxaliplatin奥沙利铂法国Sanofi第3代1999年Eptaplatin依铂韩国Sunkyong第3代2005年Lobaplatin洛铂中国CAIP8洛铂的引进、消化吸收、再创新德国ASTAMedica创新原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权，获得“洛巴铂三水合及其制备、应用”独家专利(ZL94106670.3)；2005年9月获SF

4、DA批准50mg(国药准字H20050308)规格上市；2007年4月“洛铂药物研究与开发”获“十一五”863计划立项资助(课题编号：2006AA020608)2008年3月获SFDA批准10mg(国药准字H20080359)规格上市；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年7月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发”获贵州省科技重大专项立项资助[课题编号：黔科合中药字(2011)5068]；2012年9月“一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究”获“十二五”重大新药创制科技重大专项立项资助(课题编号：2013ZX09014-001)。9注射用洛铂通用名

5、：洛铂英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，乐铂，络铂化学名：1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂J.Welink,etal.JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.VoegeliR,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatins

6、unplatin1011Adduct作用机制[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-12分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4P

7、t397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体SSS(LP-D1)RRS(LP-D2)13理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30--不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈达铂10mg/ml略溶≥5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.0～8.014Adduct作用机制[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(

8、Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneN