差示扫描量热仪(dsc)在药物分析中的应用

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1、差示扫描量热仪（DSC）在药物分析中的应用珀金埃尔默仪器（上海）有限公司朱兵刘继涛前言：药品的研发与生产必须监控其物化性质，如纯度、晶型、稳定性和安全性，以确保药物具有预期的药性。众所周知，有机化合物包括药品常常具有多种结构及晶态，这势必影响到药品的加工条件、期稳定性、衰变及生物投递能力。药品的最终组成中包含了多种活性组份以及它们之间相互作用而生成的产物，当然还有赋形剂、水分、药片涂层等，十分复杂。因此对其全面的表征也变得越来越重要，其中最理想的测试方法之一就是热分析。热分析具有用量少、方法灵敏、快速的特点，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到的

2、各种信息。差示扫描量热仪（DSC）是目前在医药领域应用最广的热分析仪之一，DSC通过测量药物热焓和温度随程序温控的变化，具体可以研究的信息如：ò药物纯度ò药物的多晶及亚稳态、无定形态的研究ò优化冷冻干燥ò脂质检测、蛋白质变性1.药物纯度DSC在药物分析中最主要的应用之一是评估药物纯度。自从上世纪六十年代商业DSC产品出现以来，因DSC测定药物纯度快速、准确易于操作，这项技术已被广泛接受。DSC池体的响应时间和温度测量对于纯度的准确分析至关重要。功率补偿型DSC因其炉体小（<1g），响应时间极快，而且其使用铂电阻测温精度高、准确好，因而非常适合纯度的准确测量。众

3、所周知，当物质中有微量杂质存在时，其熔点将会降低，同时熔程变宽。图1.不同纯度非那西汀样品的DSC熔融测试结果图1所示不同纯度的非那西汀（乙酰对氨苯乙醚）样品的DSC曲线，可以说明这一点。而DSC测定纯度通过Var’tHoff方程计算求得：21/Fs=[∆H/R]•[To–Ts]/To•[1/X2]1式中Ts为样品的瞬间熔解温度，To为纯物质的熔点（°K）；△H为纯物质的熔融热（J/g），X2为杂质样品中的摩尔分数；R为气体常数（8.314J/mole），Fs则为温度Ts时样品已熔化的分数，Fs=As/At，As为温度为Ts时已熔融部分的熔融热，At为总熔融热

4、。以Ts对1/Fs作图，斜2率为RtoX2/△H，而Y轴截距则为100%纯物质的熔点To。图2为非那西汀样品的纯度分析。由PerkinElmer的纯度软度，依照Van’tHoff方程，即可求得其纯度为99.96%。图2.Pyris软件根据Van’tHoff方程计算的非那西汀样品的纯度结果2.药品的多晶态分析许多药物都存在多晶现象，由于根据加工条件的不同，药品可以存在2种以上的晶型。在热力学上稳定性较差的晶型具有较低的熔点。因此一个具有多种晶型的药物在熔融过程中可能存在多个熔点。更为复杂的是：当亚稳态晶型熔化后，可能会再结晶，然后在更高的温度下熔融。药品的多晶现

5、象对药物的性质，如药理、生物可利用率、有效寿命等有着至关重要的影响。不同晶型的药品，其溶解和被吸收性能会有明显的差异。因此可以通过控制晶型及该种晶型所占比例来控制药物的存放时间、释放时间及有效作用时间。随着药品存放时间的增加，有些易溶解的晶型会逐渐转化为难溶解的晶型，从而改变药物配方的药物活性。因为上述原因，需要有一种方法能检测药物的多晶现象。差示扫描量热仪由于其能准确地测量多种晶型的熔点及熔融热，且能显示整个熔融过程，发现各晶型的单变或互变现象（晶型转变），非常适合于药品的多晶分析。图3所示为对扑热息痛片剂（乙酰氨基酚）的DSC曲线，在57.5°处有一尖锐的

6、吸热峰；其热焓值仅为0.82J/g。此转变与扑热息痛的多晶现象有关。起始温度在168.2℃的峰为其主要晶型的熔融峰，热焓高达155.0J/g。图3中的插图为57.5℃处亚稳晶型的放大DSC曲线，除该吸热峰处还存在一较宽温程与之叠加的吸热峰，应为扑热息痛药片中少量水份的挥发。2图3.未处理的醋氨酚的DSC测试结果将上述药品冷却到室温后再次以10℃/min加热，所得曲线见于图4，与图3相比，DSC结果出现显著差异。在80.0℃和131℃出现两个结晶峰,放热量分别为102J/g和7.5J/g，熔融峰出现在155.1℃，由此可见热历史的不同将严重影响药品的多晶组成，进

7、而导致药品的理化性质。图4.冷却后再加热的醋氨酚的DSC测试结果33.冷冻干燥工艺的优化许多药品在生产过程中需要将活性物质的水溶液在不破坏组成、结构的前提下，进行冷冻干燥（冻干法）以便延长储存时间或使用中能与水重新组成试剂。冻干过程包括二个步骤：冷冻原水溶液,抽真空使吸附水挥发。从能源消耗角度考虑，需要知道最高的可以接受的冷冻温度，同时为确保所冻干药品保持原有的物化性能、药理效果，又要求冷冻干燥的温度足够低，不至于破坏药品结构与组成。在药品溶液冷冻干燥过程中，溶质相可能形成无定形的浓缩相，并且具有特征的玻璃化转变温度（Tg），也可能形成共晶体，加热晶化药品至其

8、共熔点将导致药品的熔化或回熔。考虑到上