Ⅱ型糖尿病治疗药物研究进展.pdf

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1、"型糖尿病治疗药物研究进展刘浚佟红岩（中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京!DDD?D）糖尿病是相当普遍的新陈代谢疾病，分为#型（胰岛素依赖型）和"型（非胰岛素依赖型），其中"型糖尿病人占患糖尿病总人数的/DU以上。"型糖尿病和胰岛素抗性关系密切，虽然胰岛$V细胞分泌功能损伤是"型糖尿病的根本病理，但是胰岛素抗性是异致其功能下降的主要原因。胰岛素抗性与"型糖尿病人的肥胖有关，超重使胰岛素抗性恶化，体重减轻会降低血糖、脂肪水平和血压。胰岛素抗性还影响代谢综合症，又称“W综合症”，包括高血压，脂肪紊乱和冠状、脑及［!］外周血管疾病。"型糖尿病在饮食和运动等生活方式的改变

2、不能控制血糖水平时，需要求助于药物治疗。磺酰脲类药物和双胍类药物用于"型糖尿病的治疗已有几十年历史，但磺酰脲类的低血糖和双胍类的酸中毒使两类药使用受限［3，>］。近几年"型糖尿病治疗药物研究取得很大［?!2］进展，一些优秀品种先后用于临床。本文依据"型糖尿病治疗药物的作用机制，对近年该领域的研究进展作以简要综述。!促胰岛素分泌药物!N!新磺酰脲类药物新磺酰脲的研究致力改善临床应用的第二代药物的药理特性。研究人员用3V氨基杂环制备脲基团时，发现了一系列有显著降糖作用的化合物，并对49V!0D进行了广泛研究。使用酰氨或内酰氨替代3V氨基杂环，所得化合物有显著和持续降糖作用，通过对这些化

3、合物的筛选，德国4:)K;I*F#&$:AC:5II)%公司开发了格列美脲（"%$<)M$&$’)）［0］。格列美脲于!//?年首次在瑞典上市，作为新的口服磺酰脲药物，同第二代磺酰脲代表药物优降糖（"%$6)AK%#<$’)）相比，结合不同于优降糖受体蛋白质，但有相同的促细胞分泌胰岛素作$V用，一天一次给药同其它几个药物一天两次给药作用相似，便于病人服用和提高病人依从性。格列美脲低血糖发生率低于优降糖，两药都具有较好耐受性。!N3非磺酰胺类促胰岛素分泌药物氯茴苯酸类（<)R%$*$A$’)）化合物与优降糖的非磺酰脲部分相四川生理科学杂志:66$；:E（$）A似，其衍生物通过作用不同

4、于磺酰脲的受体调控!"#敏感的钾离子通道，促进胰岛素的分泌。$%%&年诺和诺德（’()(’(*+,-.）公司的瑞格列奈（/01234,5,+0）首次在美国上市，是氯茴苯酸衍生物中第一个用于临床的药物。瑞格列奈为控制就餐时葡萄糖负荷研制［%］。口服该药吸收完全，血药浓度迅速上升，血浆半衰期短于$小时，肝内代谢，主要从胆汁中排除，所知的代谢产物没有降血糖作用，利于肾功能衰退的病人。瑞格列奈降糖作用发生快且持续时间短，可使其作用集中在与进餐相关的葡萄糖负荷上，使血糖水平尽可能接近正常。瑞格列奈与磺酰脲类药物相比，另一个优点在于血糖水平开始降到正常值以下时，效能明显下降，从而减少低血糖发作

5、的可能性。片剂规格分别为67893、$93和:93，是一快速而高效的制剂，既可以单独用药，也可以与甲福明等联合使用。苯丙氨酸的立体异构衍生物或称为!取代的苯丙酸类化合物，$%%%年&月首先在日本上市的’2;034,5,+0（!<=$>>），同瑞格列奈相似，有比磺酰脲更快的降血糖作用和更短的作用时间。?"@<>A8&:代表另一类化学结构，它能剂量依赖的降低"型糖尿病人禁食和餐后阶段的血糖，果糖胺和BC!水平。$D$7E其它促胰岛素分泌药物类胰高血糖素肽<$和!:<肾上腺素拮抗剂都有促胰岛素分泌作用。类胰高血糖素肽<$（F4GD23(5

6、血糖素分子的片段，体外和体内均证实两个短的类胰高血糖素肽<$，（A）酰胺是强的葡萄糖依赖胰岛素分泌刺激剂。FH#<$（A）酰胺自小肠，具有胰降血糖素的功能，如餐后释放和增强胰岛素分泌。它同样抑制胃排空速率。FH#<$还可能促进使用最大剂量降糖药失败的"型糖尿病人胰岛素的分泌。它主要而独特的优点在于正常血糖浓度时不进一步降低血糖，没有低血糖的危险。无论静脉输注还是皮下注射都能降低"型糖尿病人的禁食和餐后高血糖。FH#<$的主要缺点是作用时间短和它的给药方式，作为肽类必须胃肠道外给药。一天注射一次延缓吸收的FH#<$制剂是合理并实用的治疗方案，其它药物动力学技

7、术目的在于达到正常的血药浓度，可以经皮或经上皮给药。从长远来看，开发口服FH#<$受体非肽类拮抗剂是开发糖尿病药物很好的策略。肾上腺素通过#<细胞上的!肾上腺素能受体抑制胰岛素的分泌，对未患糖尿病人和患糖尿:<病人给予!肾上腺素拮抗剂，使葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加。一些用于该类研究的咪唑衍生:<物使血压明显升高，降低了对该类化合物的研究兴趣。:改善胰岛素抗性的药物（胰岛素增敏剂）:7$噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类（;I,2J(4,+,50+,(50-）化合物通过作用于