胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用.pdf

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1、诊断学理论与实践2009年第8卷第3期·233··专家论坛·胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用贾伟平（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所，上海200233）关键词：糖尿病；胰岛素抵抗；机制中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：1671-2870（2009）03-0233-04胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）又称胰岛素2.受体因素：主要包括①受体结构与功能异常，敏感性下降，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降如胰岛素受体数目减少、亲和力下降，导致胰岛素与低。IR是糖尿病的主要发病机制

2、之一，并伴随着糖其受体结合降低；②胰岛素受体基因突变，致受体功尿病发生、发展的全过程，其在肥胖、高血压和血脂能全部或部分丧失,主要见于一些特殊类型伴有严重异常等多种代谢疾病中亦可存在。IR发生的部位IR综合征的患者，如矮妖精貌综合征（Donohue's主要是外周组织（肌肉和脂肪）和肝脏，在前者可表syndrome）、A型IR综合征和少数黑棘皮病等。现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加3．受体后因素：指胰岛素受体下调或其与受体以利用或储存的能力减弱，在后者则表现为胰岛素结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过抑制肝糖输出的能力下降。流行病学研究表明，人

3、程（信号传递与放大、蛋白质交联反应、磷酸化与脱群中约有25%的个体患有IR，而2型糖尿病磷酸化以及酶促级联反应）发生异常导致IR。主要（T2DM）患者中IR患病率超过80%。多年来，诸多学异常包括胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化障碍、磷者围绕IR的发生原因、发病机制、临床特点、诊断方脂酰肌醇3激酶（PI3K）活化障碍、葡萄糖转运子4法和治疗策略开展了多层面、多方位的研究，以揭示（GLUT-4）合成与转位异常、细胞内葡萄糖磷酸化其与糖尿病的关系，并已从中发现了更多、更为有效障碍等。此外，其他一些细胞因子[如肿瘤坏死因子α的治疗靶点，为日趋增多的糖尿病患者带来

4、福音。（TNF-α）及瘦素]、代谢异常因素（如长期高血糖、游离脂肪酸升高）都可影响胰岛素信号转导，参与IR的病因及发生机制IR的发生、发展。二、IR引发糖尿病进程的模式一、受体因素[1]通过多年研究曾提出一个IR引发Reaven等胰岛素与其受体结合后需通过一系列信号转糖尿病进程的模式，即有糖尿病遗传易感性的个体导单位的通力合作方能发挥促进糖原、脂肪、蛋白在疾病早期即存在IR。此种IR主要存在于T2DM质合成和抑制上述物质分解的一系列生物学作用。中，常被定义为胰岛素刺激的葡萄糖转运、糖原合成糖尿病患者的IR可分为遗传性或获得性的，可由和葡萄糖氧化的缺陷，受长期不

5、利环境因素的影响受体前因素、受体因素和受体后因素所造成。受体或疾病本身的演进,使IR逐渐加重。为弥补胰岛素前及受体水平所造成的IR属遗传性IR，在糖尿病作用的日益减弱，胰岛细胞代偿性的胰岛素分泌增病因分类中属于其他特殊类型糖尿病。而T2DM及多，引发高胰岛素血症，但患者仍处于糖耐量正常相关疾病（肥胖、高血压、血脂异常、冠心病等）属获（NGT）期。当胰岛细胞分泌胰岛素不能完全代偿时，得性IR，可因多种机制而产生。就会出现血糖水平的异常升高，提示病情加重，进1.受体前因素：主要包括①胰岛素基因突变产入糖耐量异常（IGT）期。当疾病进一步加重，胰岛细生结构异常的胰岛

6、素，胰岛素生物活性下降或丧胞因长期过度代偿而衰竭，糖代谢进一步恶化，血糖失；②内源性或外源性胰岛素抗体形成；③胰岛素升高达到糖尿病水平，即视为临床期糖尿病（DM）。受体抗体形成；④胰岛素降解加速；⑤药物及拮抗三、导致IR发生的主要机制激素过多（内分泌疾病）。目前，受体前因素所致IR目前参与IR的主要分子机制有IκB激酶抑制较为少见。因子（IKKB）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞因子·234·JDiagnConceptsPract2009,Vol.8,No.3信号转导抑制因子-3（SOCS-3）和蛋白激酶C（PKC）。萄糖，达到胰岛素与葡萄糖代谢平衡状

7、态，在血浆①参与IKKB通路的TNF-α、白细胞介素6（IL-6）及胰岛素优势浓度下，内源性葡萄糖产生被抑制，此内源性脂质和脂质结合物均可激活IKKB，使IκB-α时可用葡萄糖的消失率作为评价外周组织对胰岛磷酸化，从而使NF-κB从IκB-α上解离，移动至细素敏感性的指标，并可了解葡萄糖在细胞内的代谢胞核内，促进许多可诱导产生IR的靶基因表达，激状况。上海市糖尿病研究所于2001年在国内首次活与IR有关的转录因子，从而引起IR。②参与JNK建立了高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术[3]，并对22例通路的TNF-α、白细胞介素β1（IL-β1）均可激活居住在上海地区的居

8、民进行了扩展高胰岛素-正葡JNK，使A