作用于EGFR的抗肿瘤药物.pdf

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1、作用于EGFR的抗肿瘤药物•表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2012-5-17copyright20062www.brainybetty.com2012-5-17copyright20063www.brainybetty.com•EGFR的蛋白结构由三部分组成：1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由621个氨基酸残基组成。2.跨膜区：锚定在细胞

2、膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含542个氨基酸残基。2012-5-17copyright20064www.brainybetty.comEGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子TGFα、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重要的两个配体。2012-5-17copyright20065www.brainybetty.com•EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。

3、这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体。2012-5-17copyright20066www.brainybetty.com•表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。2012-5-17copyright20067www.brainybetty.com•受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸

4、肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。•3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。2012-5-17copyright20068www.brainybetty.com2012-5-17copyright20069www.brainybetty.com•表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。2012-5-17copyright200610www.

5、brainybetty.com表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：•非小细胞肺癌•乳腺癌•结直肠癌•胃癌•前列腺癌•卵巢癌•头颈部肿瘤2012-5-17copyright200611www.brainybetty.com•以EGFR为靶点的药物主要有:1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-10332.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD7200

6、0等。3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。2012-5-17copyright200612www.brainybetty.com酪氨酸激酶抑制剂(TKI)2012-5-17copyright200613www.brainybetty.com•酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。•酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。2012-5-17copyright200614www.brai

7、nybetty.com•多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：1.喹唑啉类2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类2012-5-17copyright200615www.brainybetty.com喹唑啉•喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。2012-5-17copyright200616www.brainybetty.com•Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。•Erlotinib（

8、OSI-774，Tarceva）--能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。•Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作