作用于MAPK 信号转导系统的抗肿瘤药物研究.pdf

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1、·１７８·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２００８Ｊｕｎ；３５（３）作用于ＭＡＰＫ信号转导系统的抗肿瘤药物研究杨亚平，李敏（北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京１０００８３）摘要：丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）是细胞内重要的信号转导系统，可以调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡、黏附、迁移等一系列过程，继而影响肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药，是可能的抗肿瘤药物靶点之一。近年来，已有大量以ＭＡＰＫ信号转导通路为靶寻找抗肿瘤药物的研究报道，涉及该系统的多个分子，如表皮生长因子受体、Ｒａｓ、Ｒａｆ、蛋白激酶Ｃ、谷

2、胱甘肽转移酶等。关键词：丝裂原活化蛋白激酶类；细胞外信号调节激酶类；ｃＪｕｎ氨基端激酶；ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶；抗肿瘤药中图分类号：Ｒ９６２．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７４０４４０（２００８）０３０１７８０７ＡｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｎＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍＹＡＮＧＹａｐｉｎｇ，ＬＩＭｉｎ（ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＮａｔｕｒａｌａｎｄＢｉｏｍｉｍｅｔｉｃｄｒｕｇｓ，ＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００８３，Ｃｈｉ

3、ｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ（ＭＡＰＫｓ）ａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌａｗｉｄｅｒａｎｇｅｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｓｕｃｈａｓｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ＭＡＰＫｓｃｏｕｌｄｂｅｒｅｃｏｇｎｉｚ

4、ｅｄａｓｏｎｅｏｆｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｈｕｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｎＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄ，ｉｎｗｈｉｃｈｍａｎｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｒａｓ，Ｒａｆ，ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｎｄｓｏｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ

5、ｋｉｎａｓｅｓ；ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｓ；ｃＪｕｎＮｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ；ｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ；ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓ肿瘤严重危害人们的健康，具有高死亡率和越１ＭＡＰＫ通路的组成与功能来越高的发病率，是一个全球性卫生问题。据ＷＨＯＭＡＰＫ属于丝／苏氨酸蛋白激酶，可被多种刺激世界癌症报告预测，到２０２０年全球癌症患者将达到（生长因子、神经递质、激素、细胞应激、细胞因子［１］１５００万。肿瘤的病因非常复杂，细胞信号转导等）所活化。目前，已在哺乳动物细胞

6、中发现了多系统异常与肿瘤的发生发展密切相关。丝裂原活化条ＭＡＰＫ信号转导通路：经典的细胞外信号调节蛋蛋白激酶（ＭＡＰＫ）系统作为调控细胞信号的主要途白激酶（ＥＲＫ１／２）通路，ｃＪｕｎ氨基端激酶（ＪＮＫ）／应径之一，控制着细胞的增殖、分化、凋亡等过程，其某激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）通路，ｐ３８丝裂原活化蛋白个环节发生问题可引起细胞生长失控，肿瘤发生。激酶（ｐ３８ＭＡＰＫ）通路、ＥＲＫ５／大丝裂素活化蛋白激［２，３］因此，以此信号途径为靶点，可以干预肿瘤进程，作酶（ＢＭＫ１）通路以及ＥＲＫ３，４，６，７，８等。ＭＡＰＫ为肿瘤治疗的策略之一。级联具有高度保守性，采用三级激

7、酶级联传递信号：细胞外刺激通过某些环节使ＭＡＰＫ激酶激酶收稿日期：２００７１１１６（ＭＡＰＫＫＫ）激活，转而激活ＭＡＰＫ激酶（ＭＡＰＫＫ），作者简介：杨亚平，男，在读硕士研究生，研究方向：肿瘤药理，然后再通过双位点磷酸化激活ＭＡＰＫ。ＭＡＰＫ活化Ｅｍａｉｌ：ｙｐｙｏｕｎｇ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ通讯作者：李敏，女，博士，研究方向：肿瘤分子与细胞药理，后，磷酸化其下游底物转录因子、蛋白激酶、酶、结Ｔｅｌ：０１０８２８０１１６１，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｍｉｎ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ构蛋白等，以此调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡和国际药学研