子宫内胎儿基因治疗研究进展

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1、·712·生旦筮箜鲞箜inJObstetGynecol，September2010．vo1．45．N0．9．综述．子宫内胎儿基因治疗研究进展张勇常淑芳孙江川子宫内胎儿基因治疗(宫内基因治疗)是指将正常基因合到快速分裂的细胞中，因此适用于增殖快的细胞，但其理导入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的化性质不稳定，使外源基因在胚胎组织中的表达水平受胎龄基因，以达到预防和治疗遗传性疾病的目的。随着人类产前影响较大，尽管如此，逆转录病毒载体自身的特点在干细诊断技术和分子遗传学研究的进步，许多遗传性疾病在早期胞移植中仍具有独特的价值。妊娠

2、就可得到诊断。若能在孕妇分娩前治疗遗传性疾病，可2．慢病毒载体：慢病毒载体是用于转染原代细胞和细将疾病的危害性降到最低程度，减轻家庭和社会负担。目胞系以实现稳定导人基因或RNA干扰(RNAi)的病毒载体前，宫内移植同种基因的造血干细胞(hemopoieticstemcell，系统，其转染效率高，由于靶基因或基因干扰序列整合到染HSC)已在动物模型及人类胎儿取得成功。但由于多种原色体上并且伴随着细胞分裂时DNA的复制一起复制，基因因，这种新的治疗方法仅限于有严重免疫缺陷的胎儿⋯。故能够获得稳定的转染。Rahim等使用非整合慢病毒载体宫内基因

3、治疗还处于研究阶段，有许多问题亟待解决。将基因高效率地转染到了成人和胎儿中枢神经系统。因为一、宫内基因治疗现状慢病毒载体在非分裂细胞中有长期游离体存在，减少了插入随着功能基因组学研究的深入，产前诊断技术取得了长突变的风险，而其他载体不具备整合到靶细胞染色体的特足进展，宫内基因治疗严重单基因疾病的可行性重新得到了性，或者只能整合到分裂细胞的染色体。另有研究显示，使认可。与成人基因治疗相比，宫内基因治疗的临床应用还用非整合慢病毒载体治疗遗传性或后天性神经紊乱性疾病存在明显障碍。宫内基因治疗研究所面临的问题主要包括具有很大的发展潜力。Chen等

4、将慢病毒载体介导的人凝以下几个方面：(1)外源基因调控：外源基因的表达难以血因子IX(productionofhumanfactorIX，hFIX)逆转录基因在胎儿体内进行精确调控，导入的外源基因的潜在缺陷可能注射到胎鼠肝脏内，结果新生鼠出生后的不同时间均可检测造成组织的不可逆性病理改变；(2)基因载体：导入的外源到血清hFⅨ蛋白，这一结果表明了宫内基因治疗血友病的基因要达到减轻疾病危害或防止疾病发生的目的，需要其编可行性。缺乏A解聚素和血小板反应素的金属蛋白酶可导码的蛋白质表达达到一定水平，而这需要大量珍贵的基因载致血栓性血小板减少性紫

5、癜(thromboticthrombocytopenic体；(3)转染时期的选择：成熟组织转染常规载体程度取决purpura，TTP)，迄今为止，输注或交换血浆是邢惟一有效于细胞增殖是否处于最佳感染时期，而对胚胎而言，最佳的的治疗手段。2008年Niiya等在Adamtsl3(一／一)鼠宫基因导入时期尚需进一步摸索；(4)免疫反应：无论是原已内单一注射含编码人类Adamtsl3基因的慢病毒载体，成功存在的或外源基因转染后产生的载体抗体，均可迅速阻止转地纠正了血栓的表型，为宫内基因治疗人类遗传性疾病即基因的蛋白表达，从而阻止了外源基因对疾病

6、的有效干预；P奠定了基础。但慢病毒载体对宿主细胞产生的细胞病(5)伦理道德问题：外源基因导入人类胚胎，存在诸多伦理变效应，影响宿主细胞的生存能力以及存在的免疫反应和其道德问题及安全性问题。他安全隐患，因而限制了其使用。二、基因载体及其应用3．腺病毒载体：腺病毒载体可转染不同类型的人组织基因载体指将治疗基因高效转入患者体内、并调控其表细胞，不受靶细胞是否为分裂期细胞的限制，并且进入细胞达。选择载体的要求是：(1)在宿主细胞中有较高的自主复内并不整合到宿主细胞基因组，仅瞬间表达，安全性高，但反制能力；(2)容易插入外来核酸片段，即载体上有合适

7、的限复应用容易引起免疫反应。Reay等以腺病毒为载体，将制性核酸内切酶位点；(3)容易进入宿主细胞，且转染率越营养障碍基因转染到患有进行性假性肥大性肌营养不良孕高越好；(4)有容易被识别和筛选的标志物；(5)对母体和胎鼠宫内胎鼠的下肢，在注射9周后，多数胎鼠的后肢肌肉出儿无毒性。但目前尚无能满足上述所有要求的载体。目前，现营养障碍基因重组体的表达，从而使营养不良的肌纤维得应用较普遍的载体包括：逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病到恢复。但是由于肌纤维的基因转染率低，此实验在临床应毒载体、质粒和质粒．脂质体复合物等。他们各有其特点。用方面仅限于

8、原发性肌病，如进行性假性肥大性肌营养不1．逆转录病毒载体：逆转录病毒载体是将基因高效整良。有些遗传性疾病发病早且预后差，宫内基因治疗这些疾病也有很好的前景，如囊性纤维病。早在1997年，就有研