铂类抗癌药物的发展历程.pdf

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1、·专家论坛·铂类抗癌药物的发展历程梁晓华(复旦大学附属华山医院肿瘤科上海200040)摘要铂类抗癌药物是当今肿瘤化疗的基石。本文简要介绍已经上市的几个铂类抗癌药物的研发历史。关键词铂类药物顺铂卡铂、中图分类号：R979．1文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)23-0003-04ThedevelopmenthistoryofantitumorplatinumcompoundsLIANGXiaohua(DepartmentofOncology,HuashanHospital，FudanU

2、niversity,Shanghai200040，China)ABSTRACTPlatinumcompoundsarethecornerstoneofcontemporarychemotherapyformalignanttumor．Thehistoryofthedevelopmentofantitumorplatinumcompoundsisreviewedinthisarticle．KEYWORDSplatinumcompounds；cisplatin；carboplatin以顺铂为代表的铂类抗癌

3、药物是当今恶性肿瘤化疗国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute，NCI)的研的基石，实际上也是肿瘤内科发展的基础之一。据统计，究队列。1972年纽约的Sloan．KeRefing纪念医院发现，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效p】。然而，顺铂剂70％～80％。本文回顾铂类抗癌药物的发展史，以加深量为50～75mg／m治疗时的肾功能损害发生率达30％，对恶性肿瘤化疗现状的理解。其他毒性如听力下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很

4、明显。肾小管毒性成为进一步研究顺铂的l顺铂和卡铂主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授研究。1976年纽约Sloan．Ke~efing纪念医院的研究员Rosenberg和vanCamp等在研究电场对大肠杆菌生长过Cvitkovic发现，通过氯化物液体水化可以使顺铂保持无程影响的实验中发现，VIIIb族过渡金属可以抑制细菌活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，的分裂过程，使细菌形成长丝状，大概长达正常长度的避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的

5、临床研究得以继续进300倍。经过仔细的甄别排除研究，他们发现是实验中行_4J。值得一提的是，Cvitkovic后来成为研发奥沙利铂使用的铂电极在实验通电状态下与酸性氯化物反应形成的领军人物。的H)PtC1等化合物抑制了细菌的分裂。此外，VlIIb在开展临床研究6年后，美国FDA主要根据印地族过渡金属化合物中的CoC1、NiC1和PdC1等可以导安那大学的Einhom等的研究于1978年12月批准顺致细菌死亡，(NH4)2PtBr6、(NH4)2PtI6和RhC13等也可以铂治疗睾丸癌，从此以后这种肿瘤

6、患者的治愈率超过了使细菌变长J。事实上，1844年Peyrone就已经合成了90％。NCI和百时美施贵宝(Bristo1．MyersSquibb)公司cis-PtC1(NH)：。当时他是一位年轻的化学家，潜心于合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂成为睾丸癌、膀胱癌、医药化学的研究，而这种化合物被称为“Peyrone盐”。肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌以及三阴性乳腺癌和1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌(肉瘤180其他少见肿瘤的联合化疗的基石。顺铂上市后得到了广细胞和白血病L1210细胞)活性

7、】，随后顺铂进入了美泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧、甚至因此拒绝化疗，使顺铂的临床应用一度受N,II~作者简介：梁晓华，主任医师。研究方向：恶性大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心和呕吐的5．羟肿瘤内科综合治疗。E—mail：liangxiaohua@CSCO．org．cn上海医药2013年第34卷第23期(12月上)3·专家论坛·色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受体亚型5-HT3受体主要是寻找与顺铂和卡铂等没

8、有交叉耐药性的药物；④拮抗剂昂丹司琼出现。现已证实，5-HT受体拮抗剂(如铂(IV)配位化合物，目的是研发与顺铂和卡铂等具有昂丹司琼)联用地塞米松的效果更好。昂丹司琼控制急不同作用机制的新型铂类抗癌药物。在寻找新的铂类抗性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到癌药物的过程中，曾筛选过几千种化合物，其中有近30令人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位个化合物进入了临床研究阶段，但以后大多因疗效欠佳更为巩固。顺铂已被列入中国、美国和英国等许多