中南大学药物化学课件10_抗生素

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1、第十章抗生素Antibiotics2011-3-21抗生素定义¾某些微生物的代谢产物或合成的类似物V在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活V对宿主不会产生严重的毒性2011-3-22分类¾抗生素的种类繁多，结构比较复杂¾多种分类方法V产生菌V抗菌谱V化学结构—β-内酰胺抗生素—四环素类抗生素—氨基糖甙类抗生素—大环内酯类抗生素2011-3-23抗生素杀菌作用的主要机制2011-3-24细菌对抗生素的耐药机制¾1、使抗生素分解或失去活性¾2、使靶点发生改变¾3、细胞特性的改变¾4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞

2、2011-3-25第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics2011-3-26β-内酰胺环¾四原子内酰胺环的抗生素2011-3-27β-内酰胺环的作用¾四元环张力较大V使化学性质不稳定●易发生开环导致失活V发挥生物活性的必需基团●β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用●抑制细菌的生长2011-3-28β-内酰胺抗生素的分类¾经典V青霉素（西林）类（Penicillins）V头孢菌素类（Cephalosporins）¾非经典V碳青霉烯（Carbapenem）V青霉烯（Penem）V氧青霉烷（Oxypenam

3、）V单环的β-内酰胺（Monobactam)2011-3-29结构特征α位酰氨基并合杂环2位羧基β内酰胺环2011-3-210立体化学¾稠合环不共平面V沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠¾青霉素类2S、5R、6R¾头孢类6R、7R2011-3-211X单晶衍射¾苄青霉素钾的三维立体结构图象2011-3-212¾一、青霉素类¾二、头孢菌素类¾三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂2011-3-213一、青霉素类（一）青霉素¾Benzylpenicillin¾苄青霉素，青霉素G（PenicillinG

4、）盘尼西林2011-3-2141。结构和化学名¾（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸2011-3-215青霉素的结构特征¾由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成¾由Cys、Val及侧链构成2011-3-216结构特点¾母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成¾二个环的张力都比较大¾易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂V环中羰基和氮的孤对电子不能共轭V来自细菌则产生药效V来自其它情况则导致失效2011-3-2172。发现¾由

5、青霉菌的培养液中分离而得¾第一个用于临床的抗生素2011-3-218Timeline发现停获青止开工诺全霉研始业贝合素究合研尔成作究奖192819321938194319451957建确抗定菌结素构厂2011-3-2192011-3-220细心与协作精神的胜利¾青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming¾化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey2011-3-2213。生产¾用发

6、酵的方法进行制备2011-3-222天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N2011-3-2234。性状¾有机酸（pKa2.65～2.70）¾不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）V常用钠盐或钾盐¾水溶液在室温下易分解¾用粉针，注射前新鲜配制2011-3-224稳定性¾1，强酸性¾2，弱酸性¾3，碱性或酶¾4，胺和醇2011-3-225(1)强酸性2011-3-226(2)弱酸性2011-3-227(3)碱性条件或酶2011-3-228(4)胺和醇¾胺和醇向β-内酰胺环进攻V生成青霉酰胺V和青霉酸酯201

7、1-3-229注射给药¾不能经口服给药V胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解V失去活性¾只能注射给药2011-3-2305。作用机制抑制细菌细胞壁的合成2011-3-231细菌细胞壁成分¾主要成分粘肽¾网状结构的含糖多肽¾由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成2011-3-232细胞壁的生物合成2011-3-233β-内酰胺类抗生素的作用部位¾抑制粘肽转肽酶V不能进行转肽反应V阻碍细胞壁的形成¾导致细菌死亡2011-3-234作用机制¾青霉素和粘肽的末端结构类似¾取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞

8、争性地和酶活性中心以共价键结合¾构成不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶V不能进行转肽反应V阻碍细胞壁的形成¾导致细菌死亡2011-3-235选择性¾哺乳动物细胞无细胞壁¾细菌细胞有细胞壁VG+的细胞壁粘肽含量比G-高VBenzylpenicillin对G+的活性比较高2011-3-236吸收和排出¾注射给药后，能被快速吸收¾以游离酸