影响动物实验结果的因素课件

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1、第十一章影响动物实验结果的因素药物毒性研究表明，如以人体反应为衡量标准比较动物实验结果与临床试验结果，可出现真阳性、真阴性、假阳性、假阴性四种情况。前两者表示动物实验结果与人体试验结果基本一致，即动物毒性试验有实用价值。但这种相似属定性的，在定量上则肯定存在差异。后两者显示药物反应的种属差异，即实验动物出现的毒性反应在人体不出现（假阳性），或实验动物未出现的毒性反应却在人体出现（假阴性）。其中假阴性的危害最大，要特别注意。如沙利度胺（反应停）在大鼠不引起畸胎，对人则有较强的致畸胎作用，其动物毒性试验为假阴性。实验动物种属、品系及个体差异对动物实验结果的重

2、复性和均一性有重要影响。第一节动物因素一、种属实验动物种属是影响动物实验结果的重要因素。比较毒理学研究表明，不同种属的实验动物在代谢转化、DNA损伤的诱导与修复等方面存在差异，这种差异与其进化程度相一致。由于不同种属的实验动物间解剖、生理、遗传和代谢过程均有差别，故对药物的毒性反应可有量或质的不同。1、易感性：不同种属LA对同一实验因素的易感性不同。如在研究醋酸棉酚对雄性动物生殖功能的影响时，发现小鼠很不敏感，大鼠和地鼠则很敏感。2．药物代谢动力学在不同种属动物身上做的实验结果有较大差异，主要由于其药物代谢动力学不同，药效就不同。吸收过程差异：如大鼠吸收

3、碘较家兔和豚鼠快，药效也有差别。排泄过程差异：如大鼠体内的巴比妥在3天内可排出90%以上，而鸡在7天内仅排出33%，因而巴比妥对鸡的毒性比对大鼠要大得多。3.药物反应性不同种属动物对药物的反应也有差异。如啮齿类实验动物和家兔对催吐药不产生呕吐反应，在犬、猫和人则易产生呕吐。苯胺及其衍生物对犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理变化，产生变性血红蛋白；对家兔则不易产生变性血红蛋白，而小鼠则完全不产生。4．生理学差异不同种属动物的基础代谢率相差很大，以单位体重的基础代谢率而言，小动物比大动物要高。因此，一般地说，动物越小，其所需的单位体重的药物剂量就越大。5．遗传

4、差异有学者认为：动物实验中的差异25%归于遗传差异，75%则归于环境影响。如Gunn鼠先天缺乏胆红素—葡萄糖醛酸转移酶，易发生黄疸；D绵羊的红细胞缺少葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD），易发生溶血。二、品种与品系不同品系、品种之间存在基因多态性，具有不同等位基因或不同基因型。其对动物实验所给予的外来刺激所表达的反应是不同的，使用不当也会影响动物实验的结果。近交系实验动物由于其基因型、表现型相同，故对刺激的反应性一致，实验结果的重复性、可比性极好；封闭群动物由于遗传组成具有很高的杂合性，个体间反应性具有差异，故个体间重复性和一致性没有近交系动物好。不同

5、品系实验动物遗传上的差异，造成其形态与功能的差异，并导致对同一刺激产生不同的反应。有人观察不同品系雄性小鼠暴露于相同浓度氯仿中,DBA/2品系死亡率为75%,DBA/1为51%,C3H为32%,BALB/c为10%.不同品系实验动物对微生物感染的抵抗力也不同.如小鼠对细菌感染的抵抗力就存在品系差异.同种动物不同器官也存在反应差异.。三、年龄与体重实验动物的解剖生理特征和机体反应性随年龄而有明显变化,往往幼年动物较成年敏感。敏感性从大到小顺序为幼年＞老年＞成年。对毒物反应的年龄差异可能与解毒酶活性有关。就人类而言，胎儿因缺乏这些解毒酶，故对毒物很敏感；新

6、生儿出生后8周解毒酶才达到成人水平。实验动物也一样，大鼠葡萄糖醛酸转换酶约在出生后30天才达到成年大鼠水平。兔出生4周后，肝脏解毒酶活性才与成年兔接近。实验动物一生对药物的毒性反应水平，是随年龄变化的动态过程。如八甲磷在体内须经羟化才具有毒性，以35mg/kg剂量给初生大鼠灌胃不引起死亡，但相同剂量给成年大鼠灌胃则全部死亡。老年实验动物对毒物的耐受性提高，可能是排泄及生物转化能力降低的缘故。实验动物体重与年龄一般呈正比关系，因而同批实验的动物年龄应尽可能一致，体重应大致相近，一般相差不超过10%。四、性别一般而言，雌性实验动物对药物的敏感性高于雄性，但随

7、受试物不同而异。一般认为，动物对激素的依存性，是其药物毒性反应性别差异的主要原因。。研究表明雄性激素能促进细胞色素P450的活力，药物在雄性实验动物体内易于代谢，因此雌性大鼠对药物较雄性敏感。因此，在药品安全性评价研究中，通常选择实验动物应雌雄各半。若发现有明显的性别差异时则应分别测定不同性别实验动物的LD50值。五、生理及功能状态实验动物在处于特殊的生理状态如怀孕、哺乳时，其体重及某些生理生化指标将有所不同。因此，一般实验研究不宜采用怀孕、哺乳的实验动物。但为了阐明药物对妊娠及产前胎儿的影响时，就必须选用这类实验动物。妊娠和哺乳期大鼠和小鼠最适合进行这

8、类实验。实验动物由于所处的功能状态不同，对药物的反应也常常受到影响。如动物在体温