抗恶性肿瘤药-抗肿瘤药物的药理学基础-抗恶性肿瘤药的药理作用机制-常用的抗恶性肿瘤药物

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1、1第四十七章抗恶性肿瘤药近年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。2第一节抗肿瘤药物的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类㈠根据药物化学结构和来源㈡根据抗肿瘤作用的生化机制㈢根据药物作用的周期或时相特异性3二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：合成前期（G1期）DNA合成期（S期）有丝分裂前期（

2、G2期）分裂期（M期）根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制和转录的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞；剂量反应接近直线，杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期的长春碱类药物。对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用；剂量反应曲线呈渐进线，达到一定剂量时效应不再增加。1、细胞周

3、期非特异性药物(CCNSA)2、细胞周期特异性药物(CCSA)㈡抗肿瘤作用的生化机制①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤。②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶。③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤。④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等1、干扰核酸生物合成2、直接影响DNA结构与功能3、干扰转录过程和阻止RNA合成如放线菌素D、多柔比星等4、干扰蛋白质合成与功能①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类。②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类。③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺

4、酶。5、影响激素平衡如糖皮质激素、雄激素、雌激素或其拮抗药三、耐药性机制天然耐药性获得耐药性多药耐药性（MDR）是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。基因突变肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大生化机制①肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加）②药物作用的受体或靶酶改变③肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径④肿瘤细胞的DNA修复增加药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶蛋白激酶C（PKC）拓扑异构酶Ⅱ7第二节常用的抗恶性肿瘤药物一

5、、影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。81、二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。【不良反应】可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡；骨髓抑制

6、可致白细胞、血小板减少以至全血象下降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸胎、死胎。为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。92、胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（5-FU）【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液，

7、肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死；可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。10【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，

8、因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能损害。3、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）1