幽门螺杆菌细胞毒导致胃癌发生的作用机制-论文.pdf

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1、·156·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2014Feb；30(2)：156～9网络出版时间：2014—1—1716：22网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20140117．1622．003．html幽门螺杆菌细胞毒导致胃癌发生的作用机制胡洁，孙哲，梅林(北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京100191)doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．02．003对于预防胃癌的发生发展和胃

2、癌的早期诊治极为重要。文献标志码：A文章编号：1001—1978(2014)02—0156—041细胞毒素相关基因致病岛与胃癌中国图书分类号：R-05；R377；R378；R392．11；R735．203；细胞毒素相关基因致病岛(cytotoxin—associatedgeneR996pathogenicityisland，cagPAI)是一长度为40kb、含31个基因摘要：幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染导致胃癌的的DNA片段，是Hp菌体内最具特点的毒力标记。cagPAI重要原因之一是它

3、的细胞毒作用。细胞毒素相关基因致病在胃癌中的作用主要是通过它编码Ⅳ型分泌系统(typeIV岛(cytotoxin—associatedgenepathogenicityisland，cagPAI)和secretionsystem，T4SS)而实现的。T4SS由多种cag蛋白组空泡毒素A(vacuolatingcytotoxinA，vacA)是Hp最典型的成，其中研究较为充分、并被认为是胃腺癌癌前病变关键的细胞毒代表。cagPAI可诱发促炎因子的释放及增强促上皮是由cagA基因转录的蛋白，称为cagA蛋白。Hp菌株可以

4、细胞增殖信号的兴奋程度；vacA则导致上皮空泡化和病原拥有完整的PAI(cag一Hp)、完全缺乏的PAI(cag__Hp)、或体黏附。明确cagPAI和vacA在胃癌发生发展过程中的作只携带部分PAl(称为中间菌株)。cag一Hp(通常也用ca—用，将有利于全面理解Hp感染对机体造成的危害以及根治gA一Hp表示)比cag一一Hp(cagA一一Hp)更容易引发胃黏膜严Hp感染的重要意义。重的炎症反应，与胃癌的相关性更强。组成T4SS的其它蛋白还有cagE、cagL、cagT、cagC、cagV和cagGamma等。关键

5、词：幽门螺杆菌；胃癌；细胞毒素相关基因致病岛；细胞T4SS发挥作用依赖于cag蛋白与其它分子组成的某些功能毒素相关基因A；空泡毒素A；IV型分泌系统；EPYIA基序区，包括：①由cagC和cagL蛋白构成的胞外结构，其中cagC组成Hp鞭毛的主体，cagL附着在cagC上并与胃上皮的整20世纪80年代，幽门螺杆菌(Hp)被Warren和Marshall合素d_5、13-1相互作用；②由cagT、cagV、cagW、cagX和ca—首次培养成功⋯。Hp的发现是人类胃肠病学研究的里程碑gY蛋白组成核心复合体，位于Hp胞膜

6、脂质双分子层中；③胞内的cag、cagp和cagE蛋白以及ATP酶组成了T4SS发事件。自此，Hp与胃炎、消化性溃疡和胃癌的关系得到了更挥作用时的能量供给体系(Fig1)。T4SS作用的最终体广泛深入的研究。Hp不仅是胃炎和消化性溃疡的病原菌，现是将以cagA为代表的Hp毒性产物直接转运到宿主的细也被世界卫生组织纳入I型致癌物(即确定的人类致癌物质)”-2J。由Hp引起的胃癌包括胃黏膜相关淋巴组织淋巴胞胞质中J，因此，T4SS的完整性在cagPAI致癌中显得极为重要。有研究发现，拥有完整cagPAI的Hp更容易使ca

7、gA瘤和胃腺癌，后者的发病率、恶性程度和死亡率都明显高于蛋白进入胃上皮细胞，并稳定定植于内膜表面；而基因突变前者。本文仅就胃腺癌与Hp感染的关系加以阐述。时，如cagA蛋白C端的谷氨酸一脯氨酸一异亮氨酸一酪氨截至2012年，全球每年约有989600例胃癌新增病例，酸一丙氨酸(Glutamineacid—Proline—Isoleucine—Tyrosine—Ala—738000例胃癌死亡病例，胃癌的五年存活率仅为20％。nine，EPIYA)基序的重复序列不同(详见后述)，或其他如虽然从现有资料看，胃癌的危险因子不仅

8、限于Hp感染，但cagE或cagL基因缺乏时，都无法完整表达T4SS。值得关注的是，Hp因普遍具有空泡毒素A(vacA)，同时大部Schmidt等发现，cagA、cagE、cagL和eagT基因是cagPAI的分菌株还具有细胞毒素相关基因A(cagA)，这两种强烈的细核心，缺少其中任何一个成分，T4SS功能都会缺陷，从而不胞毒导致胃黏膜上皮细胞