LTF基因在多种肿瘤里的表达及机制研究-论文.pdf

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1、医学研究杂志2014年5月第43卷第5期·特别关注·LTF基因在多种肿瘤里的表达及机制研究诸葛小菊陈仁聘卢光荣黄智铭摘要研究发现对大多数肿瘤来说，人体染色体3p21．3区域存在一群高密度分布的肿瘤抑制基因簇(TSGs)，LTF基因(1actotransferrin，LTF)是位于高频缺失区(CER1)的一员。LTF的抗肿瘤机制是多种多样的，如通过调节NK细胞的活动，调节细胞G．蛋白的表达，抑制肿瘤细胞的分化，增强其凋亡。在小鼠实验中，LTF基因能抑制动物肿瘤模型中细胞的生长。研究认为LTF在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、

2、胃癌、恶性胶质瘤、口腔鳞癌等多种肿瘤里表达下调，是抑癌基因或者候选抑癌基因。总结多种肿瘤，LTF在肿瘤里表达下调的机制大致可分为基因水平相关和表观遗传学相关，前者包括杂合性缺失(1ossofheterozy—gosity，LOH)和基因突变，后者包括启动子甲基化和组蛋白去乙酰化修饰相关，本文主要介绍LTF在多种肿瘤内失活和表观遗传学机制的联系。关键词LTF基因肿瘤抑癌基因表观遗传学启动子甲基化[中图分类号]R393[文献标识码]A染色体缺失在多种肿瘤发生过程中是常见的，而个小叶带有一个铁结合位点。当一个铁离子结且往往以一种

3、非随机化的方式发生于某号染色体的合到乳铁转运蛋白的同时伴随着两个碳酸氢根阴离一定区域。近来研究的热点区域3p21染色体片段上子的结合。HLF该蛋白为外分泌型，血浆HLF主要就有3个高频缺失区：CER1(3p21．3，Mb：43．32～由中性粒细胞分泌，在人体支气管黏液、乳汁、泪液、唾45．74)、CER2(3p22，Mb：37．83～39．06)和FER液、胃液、精液、宫颈分泌物和鼻腔分泌物等多种体液(3p14．3～p21．2，Mb：50．12～58．03)，这些区域存中检测到。既往研究认为，乳铁转运蛋白仅被视为牛在对大多

4、数肿瘤来说可能有望成为其或者已经是抑奶中抑菌的一种转铁蛋白，但近来的研究发现不止如癌基因的缺失基因，比如LTF、LIMD1、RASSF1A、Blu此。LTF除与抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎和促进免疫等⋯。LTF基因在多种肿瘤里的失活机制是多种多细胞生长相关，是人类固有免疫的重要成员之一等功样的。本文就LTF在肿瘤内的作用和多种机制做一能外，还与细胞增殖分化调节相关，有抗氧化、抗肿瘤综述。作用。1994年Bezault等发现LTF基因能抑制用一、LTF基因及其编码蛋白甲基胆蒽诱导小鼠产生的纤维肉瘤和体外NIH3T3细近来研究发

5、现3p21．3染色体上存在对大多数肿胞株的生长，也能减少黑色素肉瘤在小鼠体内实验中瘤来说的候选抑癌，LTF亦是其中一员。LTF基因位的转移。自此LTF基因被视为重要的抑癌基因。有文于3p21．3的LUCA区中的CER1，这个区域在肺癌，献报道LTF的抗肿瘤的作用机制是多种多样的，可能鼻咽癌等多种肿瘤内表现为高频缺失区。与调节NK细胞活动，肿瘤化学预防活动，G蛋白表达LTF的mRNA长约2．4kb，含17个外显子，编码的调节，抑制细胞增殖，增强细胞凋亡相关。乳铁转运蛋白，为转铁蛋白家族中的一员E23。1938在动物实验中，L

6、TF能抑制小鼠实体肿瘤的发年Sorensen和Sorensen首次从牛乳中分离出牛乳铁展和代谢而起到抑癌作用。LTF在多种肿瘤组织蛋白(bovinelactoferrin，BLF)，1960年Groves从人乳中表达下调，如鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、恶性胶质中首次分离出人乳铁蛋白(humanlactoferrin，瘤、前列腺癌、口腔鳞癌等’。LTF失活的机制是HLF)。HLF完整的氨基酸序列由703个氨基酸残多种多样的。在肿瘤里低表达的机制大致可分为基基组成，由一条多肽链折叠成两个球状小叶组成，每因水平相关和表观遗传学相

7、关，前者包括杂合性缺失(1ossofheterozygosity，LOH)和基因突变，后者包括启作者单位：325000温州医科大学附属第一医院消化内科(诸葛动子甲基化和组蛋白去乙酰化修饰相关。小菊、陈仁聘、黄智铭)；温州医科大学附属第二医院消化内科(卢光二、LF的抗肿瘤作用荣)通讯作者：黄智铭，教授，电子信箱：zhugxj2010@126．corn与抗炎过程一样，LF亦能在肿瘤内调节各种细．一7．·特别关注·JMedRes，May2014，Vo1．43No．5胞因子的产生和表达。Zhang等研究发现LTF转分别是，腺癌23

8、／29(79％)，鳞癌4／5(80％)，大细胞染鼻咽癌细胞株后，较多细胞停滞在G期，而相对的癌3／5(60％)，恶性间皮瘤2／3(67％)。这一点与之S期、G，一M期细胞减少，这提示在LTF介导的抑制前Finkbeiner等研究的结果LTF基因在NSCLC细胞细胞周期中存在着特殊的细胞周期调节机制。在动