甲磺酸洛美他派的合成工艺改进.pdf

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1、2015年第23卷合成化学Vo1．23，2015第5期，445—48ChineseJournalofSyntheticChemistryNo．5，445～448·制药技术·甲磺酸洛美他派的合成工艺改进张旭阳，-，刘冰妮，刘颖，刘登科，王平保(I．天津医科大学研究生院，天津300070；2．天津药物研究院，天津300193)摘要：以9．芴甲酸为起始原料经亲核取代反应和Ⅳ_酰基化反应制得Ⅳ_(2，2，2-三氟乙基)-9一(4一溴丁基)_9芴基-9．甲酰胺(4)；4．(三氟甲基)．[1，1．联苯]_2·

2、羧酸与Ⅳ_叔丁氧羰基4一氨基哌啶反应制得中间体Ⅳ．(1‘叔丁氧羰基哌啶4一基)4．(三氟甲基)_[1，1．联苯]-2一甲酰胺(7)；7在4mol·LHC1二嚼烷溶液中脱除保护基制得Ⅳ_(哌啶4．基)-4．(三氟甲基)-[1，1．联苯]-2-甲酰胺盐酸盐(8)；8与4在l(2CO3作用下反应制得洛美他派(9)；9与甲磺酸经成盐反应合成了甲磺酸洛美他派，总收率36．4％，其结构经HNMR，IR和HR—ESI—MS确证。关键词：9．芴甲酸；洛美他派；甘油三酯转移蛋白抑制剂；合成；工艺改进中图分类号：O6

3、21．3；R914．5文献标识码：ADOI：10．15952／j．cnki．cjsc．1005—1511．2015．05．0445ProcessImprovementontheSynthesisofLomitapideMesylateZHANGXu．yangr，LIUBing．ni，LIUYing2LIUDeng．ke，WANGPing-bao，(1．GraduateSchod，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China；2．TianjinInstit

4、uteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)Abstract：9一(4一Bromobuty1)一N．(2，2，2-trifluoroethy1)-9H-fluorene-9一carboxamide(4)wassynthe-sizedbynucleophilicsubstitutionandN—acylationusing9H-fluorene-9一carboxylicacidasthestartingmateria1．Ⅳ-(piperidin-4

5、一y1)-4一(trifluoromethy1)一[1，1-bipheny1]-2一carboxamidehydmchloride(8)waspreparedbythereactionofN—acylationanddeprotectionfrom4一(trifluoromethy1)一[1，1一biphen—y1]-2一carboxylicacidandtert-butyl4-aminopiperidine-1一carboxylate．LomitapidemesylateintheO—veral

6、lyieldof36．4％wassynthesizedbyreactionofmesylatewithLomitapidewhichwasobtainedbynucleophilicsubstitutionof4with8．ThestructurewasconfirmedbyHNMR，IRandHR-ESI—MS．Keywords：9H—fluorene-9一carboxylicacid；Lomitapide；microsomaltriglyceridetransferproteinin—hibi

7、tor；synthesis；processimprovement甲磺酸洛美他派(1)，商品名为Juxtapid，化微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂的活性，减少乳学名为N一(2，2，2-三氟乙基)-9-【4一【4一{4一(三氟糜微粒和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL—c)的合成甲基)[1，1一联苯]_2一甲酰氨基}哌啶一1．基】丁和分泌，间接减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)，基】—9芴基_9一甲酰胺甲磺酸盐，是由美国Aege-从而降低患者的动脉粥样硬化风。圳。2012rion’s公司开发的降血脂新药。

8、1通过抑制年l2月美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，收稿日期：2014—11—18基金项目：国家重大新药创制专项(2Ol1ZX09401-009)；国家科技重大专项“重大新药创制”课题(2013ZX09102104)作者简介：张旭阳(1989一)，男，汉族，河南商丘人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。Te1．022-23006905，E—mail：zx'ycxl@foxmail_con通信联系人：王平保，研究员，Te1．022-23006864，E—mail：wangpb