细菌对氟喹诺酮类药物耐药机制探究进展.doc

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1、细菌对氟唾诺酮类药物耐药机制探究进展中图分类号：R978.19文献标识码：A文章编号:1006-1533(2011)05-0227-02喳诺酮类药物是一类由荼噪酸发展起来的合成抗菌药，其中氟唆诺酮类药物于20世纪80年代起陆续上市，属于第三代喳诺酮类药物，具有抗菌谱广、抗菌活性高、组织穿透性强等特点且可单药使用，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均显示有良好的抗菌活性，广泛应用于临床各种感染性疾病的治疗。近年来，随着氟喳诺酮类药物在临床中的广泛使用，对其耐药菌株也在世界各地频繁出现。下面就细菌对氟喳诺酮类药物的耐药机制研究进展作一简要介绍。细菌对氟喳诺酮类药物耐药的机制主要有1）靶点的

2、改变。喳诺酮类药物的作用机制是针对细菌DNA复制过程中所需的拓扑异构酶。拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV是喳诺酮类药物的主要作用靶点。拓扑异构酶II是由2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，分别为gyrA和gyrB［l,2］。拓扑异构酶IV是由2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，分别由parC和parE基因编码［3］。在对喳诺酮类药物耐药的革兰阴性菌中，gyrA的改变最常见，其次是gyrBo对喳诺酮类药物耐药的革兰阳性菌，拓扑异构酶IV的改变是主要的，且parC的改变比parE更常见［4］。研究发现，革兰阴性菌对唾诺酮类药物耐药主要是由于gyrA和parC变异所致，其中变异位点最

3、常见于gyrA的丝氨酸Ser83和天冬氨酸Asp87以及parC的丝氨酸Ser80和谷氨酸Glu84,其它位点的变异频率较低［5,6］o2）耐药性质粒。不同研究人员先后在世界各地不同种属的细菌中发现了耐喳诺酮类药物质粒。该质粒可在不同菌属间广泛传播，从而引起了人们的高度重视。其中，整合子介导的多重耐药机制因可引起耐药基因高效、快速转移而备受重视。质粒作为一种可移动基因元件，通过整合酶的作用捕获外来的耐药基因（包括对氨基糖昔类、喳喏酮类、磺胺类和消毒剂等药物耐药的基因）。整合子-基因盒系统是新的可移动基因元件，能捕获和整合细菌的耐药基因，是细菌多重耐药形成和传播的主要内在机制［

4、7~9］。杜艳等［10］研究认为，克雷伯菌的多重耐药与I类整合子密切相关。I类整合子广泛存在于产ESBLs肺炎克雷伯菌中，携带I类整合子的细菌更易表现出对氨基糖昔类、唾诺酮类及头鞄菌素类药物的耐药性，说明整合子对细菌耐药性的传播确实有一定作用。因此，整合子系统介导的细菌耐药机制越来越引起研究者们的关注，尤其是对多重耐药细菌的研究意义更大。3）细菌细胞膜通透性改变。对革兰阴性菌，喳诺酮类药物依靠细菌外膜蛋白和脂多糖的扩散作用进入菌体，外膜蛋白与脂多糖变异均可使菌体内的药量降低而对唾诺酮类药物耐药。革兰阴性菌外膜上主要存在ompF和ompC两组膜孔蛋白。亲水性药物主要通过ompF

5、进入菌体发挥抗菌作用，但这不是疏水性药物如司氟沙星、培氟沙星等进入菌体的主要途径。在大多数情况下，膜孔蛋白的减少或缺少不是细菌耐药的主要机制，但可降低细菌对药物的敏感性；与其它耐药机制同时存在时，则会显著提高耐药程度。细菌基因的突变也是革兰阴性菌细胞膜通透性下降的重要原因，这些突变基因通常为非特异性基因，没有直接表达产物，对邻近的其它基因也没有调控作用。不过,这些突变菌株有一个共同的表型，即外膜蛋白异常［lllo4）主动外排机制。这是近年来研究较多的一种机制，是细菌对抗菌药物耐药的另一重要途径。细菌细胞膜上存在一类蛋白质，在能量支持下可将进入胞内的药物选择或非选择地排出细胞外

6、，此外排系统亢进会使菌体内药物浓度降低而导致耐药［12］oacrAB-tolC是喳诺酮类药物最主要的多药外排泵，包括药物质子转运子acrB＞周质融合蛋白acrA和外膜通道蛋白tolC,作用机制为内膜上的转运子acrB捕获细胞的有害物质，当底物与转运子结合时，tolC与acrAB复合体结合并打开其内在通道，将有害物质泵出细胞外［13］o对这一机制研究较多的是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌，但最近研究发现了大量能介导氟喳诺酮类药物耐药的主动外排系统，如肺炎杆菌的ramA、淋球菌的mtrCDE、枯草杆菌的Bit和Bmr、肺炎链球菌的pmrA＞流感杆菌的hmrM＞金黄色葡萄球菌的norA、

7、耻垢分支杆菌的lfrA、肠球菌的ameA和白色念珠菌的pdhl等。5)细菌生物被膜(bacterialbiofilm,BF)的产生。近年来，随着现代医学技术的发展，植入和介入性操作逐渐增多，新型生物材料应用于机体的治疗手段也日益增多，故生物材料相关感染的发生率逐年上升。这些感染大多与BF的形成有关[14]oBF是近几年来引起国内、外许多学者高度重视的一种细菌群体性生物学特征，是指多个细菌不可逆地黏附于机体或物体表面并被自身细胞分泌的基质所包被，会表达一套和浮游态细菌不同的基因即一个新的表型。BF中的细菌