计算机辅助药物设计.ppt

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1、计算机辅助药物设计——分子对接及虚拟筛选孙丽丹2014.12.09内容1.理论基础2.分子对接及虚拟筛选3.分子对接流程4.分子对接实例理论基础合理药物设计(Rationaldrugdesign，RDD)•运用基于机理、结构和性质的药物设计(Mechanism,structureandpropertybaseddrugdesign,MBDD,SBDD和PBDD)原理、方法和技术MBDD：寻找和研究新旧药物作用靶点(Target,受体)(以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手)SBDD：借助计算机(Computer

2、aided,DD)，根据构效关系(SAR)直接设计药物（根据靶点3D结构）间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）PBDD：设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物(根据理化性质)MBDD+SBDD+PBDD=RDD计算机辅助药物设计：用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合则称为计算机辅助药物设计分子对接及虚拟筛选虚拟筛选（virtualscreening,VS)也称分子对接，即在进行生物活性筛选之前，在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物数目

3、，同时提高先导化合物发现效率。不消耗样品，降低筛选成本考虑化合物分子的药动学性质和毒性，增加筛选的内涵虚拟筛选的效率例：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现经虚拟筛选，再作生物学测试，虚拟筛选的命中率比随机的高通量筛选提高1,700倍虚拟筛选技术的分类基于结构虚拟筛选一般流程图分子对接的基本原理配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和受体的去溶剂化、配体和受体（主要是活性位点处的残基）的构象变化以及配体与受体之间的相互作用。配体与受体的结合强弱取决于结合过程的自由能变化：分子对接计算是把

4、配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补、化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于FisherE.的“锁和钥匙模型”，认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配配体受体复合物配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多：1.配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配；2.其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。1958年Kosh

5、land提出了分子识别过程中的诱导契合（inducedfit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象。分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类：（1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化（2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化（3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以自由变化的刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对

6、接。在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性的分子对接方法。柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。分子对接的目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置找到最佳的结合位置评价对接分子之间的结合强度？构象搜索方法按照分子对接程序寻找配体与受体结合构象方法的

7、差异，可以分为三种：1、局部优化法2、深度搜寻法3、全局优化法局部优化法：不对配体和受体进行构象搜寻，只是对初始构象进行优化，得到配体与受体结合的一个局部最优构象；深度搜寻法：采用深度优先搜寻法或广度优先搜寻法，通过有限的步骤，找到一个相对较好的局部最优结合构象。全局优化法：在进行构象搜寻时，利用模拟退火算法或遗传算法，寻找配体与受体的全局最优结合构象。构象优化的算法系统搜索随机搜索确定性搜索片段生长法构象搜索法构象库方法蒙特卡罗法模拟退火遗传算法禁忌搜索法分子动力学模拟目的：评判配体分子和受体结合能力的强弱。含义：①先对

8、同一个分子的不同结合构象，评价各构象的结合好坏。②再对数据库中的不同分子的最好结合构象进行评价，以得到最终的结合能力从高到低的化合物分子清单。打分函数打分函数1、基于力场的打分函数2、半经验的自由能打分函数3、基于知识的打分函数4、“一致性”打分对接方法尚需解决的问题分子的柔性溶剂化效应打分函数分子对接